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      SRY基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展

      2010-04-13 14:48:47趙金紅趙金艷黃勇富林秀坤
      四川畜牧獸醫(yī) 2010年8期
      關(guān)鍵詞:性腺睪丸胚胎

      趙金紅,趙金艷 ,黃勇富,林秀坤

      (1.重慶市畜牧科學(xué)院,重慶 榮昌 402460;2.鄭州牧業(yè)高等??茖W(xué)校,河南 鄭州 450008;3.北京畜牧獸醫(yī)研究所,北京 100094)

      1990年SRY基因的發(fā)現(xiàn)是生命科學(xué)史上的一大突破,使性別決定機(jī)制的研究步入正軌,在WT1、SF1、SP1等基因產(chǎn)物的作用下,中胚層發(fā)育成為具有雙向潛能的生殖嵴。雄性胚胎在SRY的作用下啟動(dòng)SOX9、DMRT1、DMRT2等下游基因,促使原始生殖腺分化為睪丸;而雌性胚胎則在雙倍DAX1作用下形成卵巢。

      1 SRY上游調(diào)控因子

      1.1 WT1 WT1基因于1989年被克隆,位于染色體11p13。該區(qū)帶的缺失會(huì)引起WAGR綜合癥(Wilms瘤,無虹膜,尿生殖系畸形,智力發(fā)育遲緩);其基因點(diǎn)突變會(huì)引起更為嚴(yán)重的DenysDrsh綜合癥(Wilms瘤,腎小球腎病,性腺發(fā)育異常),提示該基因在性腺、腎臟發(fā)育及腫瘤抑制中起作用。WT1基因的表達(dá)出現(xiàn)在發(fā)育第9d胚胎的中胚層,隨后出現(xiàn)在性腺嵴的支持細(xì)胞。WT1基因敲除小鼠的性腺在胚胎發(fā)育11d之前似乎是正常的,11d后上皮顯著變薄,12d開始凋亡,表明WT1對(duì)性腺分化是必需的。WT1基因有10個(gè)外顯子,通過不同的剪接及翻譯方式可得到16種同工蛋白。在涉及胚胎發(fā)育的基因調(diào)節(jié)中起重要作用,WT1的作用方式是作為轉(zhuǎn)錄活化劑。WT1基因能活化SF1的表達(dá),間接調(diào)節(jié)性腺的形成;還能活化內(nèi)源性的DAX1啟動(dòng)子,WT1-DAX1途徑是哺乳動(dòng)物性別決定過程中的早期事件。

      1.2 SF1 SF1是核激素受體超家族成員之一,在腎上腺皮質(zhì)、性腺等合成甾體激素的組織中均有表達(dá),在腎上腺、性腺的分化中也起著重要的調(diào)節(jié)作用。其基因Ftz-F1位于9q33。SF1在胚胎期的表達(dá)有顯著的性別差異,在胚胎12d之前其表達(dá)水平在兩性間并無差異,當(dāng)雄性小鼠的曲細(xì)精管開始分化時(shí),即胚胎12.5~15d,SF1在賽托利細(xì)胞中的表達(dá)達(dá)到高峰,而雌鼠卵巢中的SF1則持續(xù)處于低水平,直到出生后才增加。這種時(shí)間和性別上的表達(dá)差異與MIS基因表達(dá)嵴苗勒管的退化一致。Ftz-F1基因敲除雌雄小鼠都缺乏性腺、腎上腺,卻有輸卵管、子宮、陰道等苗勒管衍化器官,這表明SF1在胚胎早期維持生殖導(dǎo)管的發(fā)育,隨后調(diào)節(jié)睪丸MIS的產(chǎn)生。SF1蛋白屬于核受體家族,具有該家族的保守功能區(qū),如DNA結(jié)合區(qū)的兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu),識(shí)別DNA的AGGTCA單元:羧基端配體結(jié)合區(qū)的AF-2反式激活區(qū)和脯氨酸區(qū)等。

      MIS是SF1的下游靶基因,其啟動(dòng)子-84到-103區(qū)域的M2/MISRE1位點(diǎn)含有CCAAGGTCA序列,為SF1結(jié)合區(qū)。該結(jié)合區(qū)的突變會(huì)導(dǎo)致賽托利細(xì)胞系報(bào)告基因的表達(dá)降低。WT1、SOX9、GATA4等還通過直接的蛋白間相互作用增強(qiáng)SF1對(duì)MIS的轉(zhuǎn)錄活性。小鼠DAX1表達(dá)的啟動(dòng)子上也發(fā)現(xiàn)有SF1的反應(yīng)元件,并發(fā)現(xiàn)Ftz-F1基因失活的小鼠其DAX1表達(dá)顯著降低,表明SF1控制DAX1基因的轉(zhuǎn)錄。

      除性腺外,在下丘腦內(nèi)側(cè)核及垂體促性腺細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)有SF1的表達(dá),其靶基因?yàn)樘堑鞍准に卅羴唵挝?。MFtz-F1基因敲除小鼠的垂體促性腺細(xì)胞的功能嚴(yán)重受損,下丘腦腹內(nèi)側(cè)核出現(xiàn)顯著的形態(tài)異常,表明SF1在生殖系統(tǒng)發(fā)育的多個(gè)層次上發(fā)揮作用。

      1.3 DAX1 DAX1是核激素受體超家族中的一員,DAX1基因數(shù)目的變化是人類性反轉(zhuǎn)的一個(gè)原因,這種性反轉(zhuǎn)被稱為計(jì)量敏感型性別反轉(zhuǎn)。其中XY個(gè)體之所以發(fā)育為雌性是由于X染色體短臂的Xp21出現(xiàn)加倍所造成的。關(guān)于DAX1和SRY如何競(jìng)爭(zhēng)性地控制靶基因活性,已有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持如下的性別決定模型:DAX1可以和核激素受體超家族中的SF1形成雜二聚體。SF1對(duì)于早期生殖腺的發(fā)育是必需的,睪丸執(zhí)行各種功能所必需的各種基因的表達(dá)也要有SF1的存在,如穆勒氏抑制基因的表達(dá),甾醇類激素基因的表達(dá)等。DAX1通過與SF1結(jié)合,改變了SF1的性質(zhì),使它不能再激活靶基因。除了謝爾托立氏細(xì)胞外,DAX1和SF1總是同時(shí)表達(dá),而且前者有調(diào)節(jié)后者活性的功能。所以,在卵巢發(fā)育中,DAX1和SF1的二聚體抑制了第二性睪丸決定基因,如SOX9等的表達(dá)。在XY個(gè)體的生殖腺中,SRY也許通過改變DNA構(gòu)象而阻止SF1和DAX1雜二聚體的形成,或者阻止雜二聚體與靶基因的裝配,同時(shí)又保證SF1仍具有激活與轉(zhuǎn)錄激活靶基因的活性??墒钱?dāng)DAX1高水平或者對(duì)SRY提前表達(dá)時(shí),DAX1將優(yōu)先與SF1結(jié)合,或優(yōu)先與SRY結(jié)合,阻礙SF1靶基因的正常表達(dá)。因此,SOX9等基因?qū)⒂肋h(yuǎn)不能達(dá)到閥值水平,保證謝爾托立氏細(xì)胞的分化,個(gè)體發(fā)育為雌性,出現(xiàn)性反轉(zhuǎn)現(xiàn)象。

      2 SRY下游基因

      2.1 SOX9 SRY作為轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)下游基因,從而啟動(dòng)原始性腺發(fā)育成睪丸,SRY表達(dá)后即可見到SOX9、FGF9、DHH。SRY在小鼠體內(nèi)表達(dá)后可見到SOX9的表達(dá)大量增加,并由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核內(nèi)遷移。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),SOX9轉(zhuǎn)基因XX雌性鼠可產(chǎn)生睪丸并具有正常的Sertoli細(xì)胞及Leydig細(xì)胞,這提示SOX9可代替SRY基因的功能,或者SRY的作用僅是提高SOX9的表達(dá)量。通過SRY-MYC6遺傳工程鼠檢測(cè)SRY和SOX9的表達(dá)時(shí)序,MYC6作為一個(gè)標(biāo)記。紅綠熒光單克隆抗體揭示了兩種蛋白不同的表達(dá)時(shí)序:在早期,SRY首先在生殖嵴中啟動(dòng)表達(dá),此后不久SOX9開始表達(dá);當(dāng)SOX9繼續(xù)表達(dá)時(shí),SRY的表達(dá)關(guān)閉。這一研究結(jié)果揭示SOX9可能是SRY下游重要的性別決定基因。

      2.2 DMRT1 近年來報(bào)道了20余例由于9號(hào)染色體短臂遠(yuǎn)端缺失引起的兩性畸形,提示在這一區(qū)域存在性別決定基因。隨后在人類染色體9p24.3發(fā)現(xiàn)了DMRT1和DMRT2,以及編碼保守的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)DM,以劑量依賴方式?jīng)Q定睪丸分化,而且在男性的表達(dá)高于女性。小鼠胚胎11.5d,DMRT1在兩性胚胎均有表達(dá),至14.5d在雄性睪丸中的表達(dá)明顯高于雌性卵巢。結(jié)合人類DMRT1突變引起的性反轉(zhuǎn),表明DMRT1是睪丸分化所必需的,可能位于SRY的下游。

      3 各因子之間的相互作用及關(guān)系

      上游基因的突變將影響SRY基因的表達(dá)水平,從而導(dǎo)致性腺發(fā)育不全、畸形或無性腺。SRY在胚胎發(fā)育過程中的表達(dá)受SF1及SP1的調(diào)控,SF1屬于核受體家族,C-末端含有與DNA分子結(jié)合的鋅指結(jié)構(gòu)域;SP1是一種轉(zhuǎn)錄因子,可與DNA分子上的GC豐富區(qū)結(jié)合,對(duì)多種基因發(fā)生調(diào)控作用。在性別發(fā)育早期,SF1與SP1可與SRY基因上的啟動(dòng)子相互作用,從而啟動(dòng)SRY基因的表達(dá),SF1基因敲除小鼠可出現(xiàn)性腺發(fā)育障礙。

      哪些基因參與對(duì)SRY進(jìn)行調(diào)控,目前所了解的甚少。美國(guó)學(xué)者最近的工作表明,SRY基因的正常表達(dá)受到胰島素受體基因家族的調(diào)控。

      Tevosian等還發(fā)現(xiàn),小鼠SRY的表達(dá)需要GATA4和輔助因子FOG2的協(xié)同作用。SRY作為雄性發(fā)育的總開關(guān)基因,其表達(dá)將啟動(dòng)下游一系列誘導(dǎo)精巢分化的遺傳變化和細(xì)胞活動(dòng)。采用RT-PCR技術(shù)比較兩種不同性別小鼠在胚胎性別發(fā)育過程中的表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)SRY基因的表達(dá)在11.5dpc中達(dá)到高峰,與XX雌性小鼠相比,XY雄性小鼠多種基因在發(fā)育12-14dpc中的表達(dá)量明顯升高;利用基因芯片技術(shù)測(cè)定小鼠胚胎發(fā)育過程中性別相關(guān)基因的表達(dá)規(guī)律,也得到了類似的結(jié)果。

      綜上所述,哺乳動(dòng)物的性別決定是一個(gè)層次調(diào)控過程,SRY基因并非決定性別的唯一基因,但它是睪丸決定因子,在性別決定中起關(guān)鍵作用。它一方面對(duì)其他基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,另一方面又受控于其他位于X染色體或常染色體上的基因,通過基因間相互協(xié)調(diào)作用,實(shí)現(xiàn)其在性別分化中的控制作用。目前,SRY的上游控制基因、下游靶基因及其具體的作用機(jī)制等諸多方面都需要進(jìn)一步研究,相信隨著對(duì)這一基因的深入認(rèn)識(shí),必將促進(jìn)家畜性別決定機(jī)制的研究進(jìn)展。

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