國內(nèi)雙氯芬酸鈉制劑開發(fā)概況

喬明艷

雙氯芬酸鈉 (Diclofenac Sodium,DS)是新型非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥,具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用,其適應(yīng)證為各種風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、各種手術(shù)后引起的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱等。該藥在同類藥物中具有療效好、副作用小、長期應(yīng)用無積蓄性等優(yōu)點(diǎn)。近年來,不斷出現(xiàn)有關(guān)DS制劑的研究報(bào)道,本文對DS制劑的開發(fā)情況進(jìn)行綜述。

1 口服制劑

1.1 緩釋骨架片 韓海嶺等[1]研究 Eudragit-NM30D用于DS緩釋片的處方和工藝,考察了聚合物用量、填充劑種類、用量及顆粒大小對藥物釋放速率的影響。該緩釋骨架片用量少,處方簡單,工藝重復(fù)性好。

1.2 微球 (丸、膠囊) 孔秀[2]用滴制法制備的DS海藻酸鈣凝膠微球,包封率較高,粉體學(xué)性質(zhì)良好,球形均勻圓整。劉彥生等[3]用離心造粒法制備DS緩釋微丸,并對影響微丸收率和釋放的因素進(jìn)行了考察:當(dāng)主藥與輔料比例為 1∶5,所制的含藥素丸分別用聚丙烯酸樹脂RL/RS 20∶1和7∶3對素丸進(jìn)行包衣,再將 2種包衣微丸等比例配混,即可達(dá)到釋放度要求,該微丸制備工藝穩(wěn)定,適于產(chǎn)業(yè)化放大。竇苓等[4]以乙基纖維素為壁材,用乳化-溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備 DS緩釋微膠囊,在人工腸液中可平穩(wěn)緩釋達(dá) 8 h。

1.3 腸溶片 焦慧超等[5]制備的 DS腸溶薄膜衣片的處方由DS、淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等組成,先制粒、壓片;將配好的包衣溶液用噴槍連續(xù)噴霧到轉(zhuǎn)動(dòng)的片子表面,根據(jù)片子表面的干濕程度,控制片子溫度和噴霧速度,至包衣達(dá)到規(guī)定要求;出鍋干燥、晾片即可。用薄膜包衣替代糖衣層,縮短生產(chǎn)周期、降低成本、保證重現(xiàn)性。張愛華[6]改變包衣生產(chǎn)設(shè)備及工藝條件,用負(fù)壓可控高效有孔包衣機(jī)與荸薺型滾轉(zhuǎn)式包衣機(jī),降低DS腸溶片生產(chǎn)成本。該片劑表面光滑,無裂片黑點(diǎn)花片上優(yōu)于傳統(tǒng)工藝。祁小樂等[7]制備了DS腸溶微丸型片劑,結(jié)果表明,EudragitNE30D與EudragitL30D-55以一定比例混合制得適合壓片的腸溶微丸,可用于微丸型片劑的制備。

1.4 β-環(huán)糊精包合物 張梅君等[8]研究β-環(huán)糊精對DS的包合作用,結(jié)果 DS-β-環(huán)糊精包合物可大大增加DS的溶解度。

2 注射劑

注射劑是一種較理想的非腸道給藥系統(tǒng)。王瑋等[9]用主動(dòng)載藥法制備DS脂質(zhì)體,改變傳統(tǒng)的被動(dòng)載藥法對水溶性藥物DS包封率偏低、易與鈣離子結(jié)合形成溶解度更小的鹽 (DS為弱酸性藥物)的特點(diǎn),用醋酸鈣梯度法制備的DS脂質(zhì)體具有明顯緩釋特征。王瑋等[10]研究 DS脂質(zhì)體以及脂質(zhì)體凝膠的制備方法,考察DS脂質(zhì)體凝膠肌注后在家兔體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時(shí)過程。該制劑可延長藥物在家兔體內(nèi)的存留時(shí)間,具有一定的緩釋作用,并可提高生物利用度。

羅曉琴等[11]用單凝聚法制備 DS明膠微球,制備的微球粒徑范圍為 48～100μm,載藥量為35%。體內(nèi)外釋藥實(shí)驗(yàn)表明,該明膠微球有緩釋作用。王浩等[12]以 DS為模型藥物,考察了泊洛沙姆 188為助乳化劑對乳劑制劑化學(xué)性質(zhì)的影響,提示根據(jù)不同的制備工藝和藥物理化性質(zhì),添加助乳化劑未必能提高含藥乳劑的制劑學(xué)性質(zhì)。

3 皮膚給藥制劑

3.1 凝膠劑 郭堅(jiān)固等[13]以離體家兔皮膚為透皮屏障,研究了 5種滲透促進(jìn)劑促DS凝膠透皮的作用。處方:DS 10 g,卡波姆 10 g,乙醇 300 g,滲透促進(jìn)劑適量,三乙醇胺調(diào)pH值至7,純化水加至1 000 g(6個(gè)處方樣品所加的促滲劑分別為:無滲透促進(jìn)劑、2%氮酮、5%薄荷油、5%冰片、5%桉油、5%松節(jié)油)。劉銘佩等[14]以阿昔洛韋、DS為主藥,以卡波姆-940等為基質(zhì),制備了復(fù)方阿昔洛韋凝膠。

柔性納米脂質(zhì)體是一種新型的經(jīng)皮膚給藥載體,將某些表面活性劑加入制備脂質(zhì)體的類脂材料中,制成具有高度自身形變、可高效地穿過比其自身小數(shù)倍的皮膚孔道的類脂聚集體,可使一些難以透皮的大分子藥物成功地進(jìn)入皮膚甚至進(jìn)入體循環(huán)。李先紅等[15]以卵磷脂、膽酸鈉、卡波姆等為基質(zhì),用超聲分散法制備 DS柔性脂質(zhì)體凝膠劑,該制劑使用方便、透皮吸收好、維護(hù)藥效時(shí)間長、療效確切、刺激性小,無明顯毒副作用,是一種較好的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的外用制劑。

3.2 巴布劑 巴布劑是以水溶性高分子材料或親水性物質(zhì)為基質(zhì),與藥物成分制成的外用貼敷劑,其中水溶性高分子材料與皮膚有很好的親和性,利于皮膚角質(zhì)層細(xì)胞水化膨脹、利于藥物的透皮擴(kuò)散,對藥物有較好的穩(wěn)定作用,不受衣物影響。王軍[16]制備 1%的 DCS巴布劑 (以聚丙烯酸鈉、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、谷氨酸鋁、檸檬酸、聚乙烯醇、油酸等做基質(zhì))及凝膠劑(以卡波姆等為基質(zhì)),DCS巴布劑體外滲透性能優(yōu)于其凝膠劑。

3.3 乳膏劑 劉松根[17]研究 DS乳膏制備工藝,以十二烷基硫酸鈉、甘油、純化水為水相;以十八醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液狀石蠟、白凡士林等為油相。將水相、油相乳化 5 min,加入藥物溶液,乳化 5 min,真空脫泡,待結(jié)膏后靜置 2 h即得。

4 眼用制劑

包晗等[18]以泊洛沙姆 407為基質(zhì),利用高濃度泊洛沙姆 407水溶液的受熱反向膠凝的特性(反向溫敏膠凝性質(zhì)),制備DS眼用在體凝膠。該凝膠在 8 h內(nèi)緩釋藥物,制備工藝簡單,質(zhì)量基本可控。

傳統(tǒng)滴眼液在使用過程中,由于眼瞼的眨動(dòng)和淚液的分泌,立即被稀釋或流失,需要增加用藥次數(shù)來提高療效。新型眼用制劑的研究集中在延長藥物與角膜上皮或結(jié)膜的接觸時(shí)間,提高生物利用度。眼用即型凝膠不同于傳統(tǒng)的親水凝膠,其根據(jù)體內(nèi)外不同的生理環(huán)境 (pH值、溫度、離子)發(fā)生相互轉(zhuǎn)化,體外以液體形式存在,滴入眼內(nèi)立刻轉(zhuǎn)為凝膠。即在貯存期呈液態(tài),滴入眼內(nèi)后呈半固體狀態(tài)。不僅可解決普通滴眼劑眼內(nèi)滯留時(shí)間短、生物利用度低的問題,也克服了普通眼用凝膠缺乏良好的鋪展性、劑量不易控制的問題。秦榮新等[19]試制的 DS眼用即型凝膠處方:卡波姆-940 3 g,DS 1 g,氯化鈉 2.5 g,羥苯乙酯 0.3 g,注射用水加至 1 000 mL。

5 氣霧劑

萬來鴻等[20]以丙丁烷為拋射劑,以月桂氮卓酮為透皮吸收劑,乙醇為溶劑,制成的 DS氣霧劑質(zhì)量穩(wěn)定,符合工業(yè)化大生產(chǎn)要求。

6 栓劑

熊輝等[21]以混合脂肪酸甘油酯為基質(zhì)制備中空栓,制備工藝簡便可行,質(zhì)量穩(wěn)定可控,非常適合醫(yī)院制劑發(fā)展。

總之,充分運(yùn)用藥劑學(xué)理論,發(fā)掘現(xiàn)有藥物資源具有深遠(yuǎn)意義。DS制劑的開發(fā)研制在提高療效、降低不良反應(yīng)、提高生物利用度等方面具有良好的前景。

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