欖香烯乳聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌

儲德節(jié) 郭水根 姚冬娥

(復旦大學附屬金山醫(yī)院呼吸內科,上海 200540)

以鉑類為基礎聯合第3代化療藥物的兩藥方案已成為目前治療晚期非小細胞肺癌(non-small cells lung cancer,NSCLC)的標準一線方案。雖然三聯方案化療已經被證明比二聯方案化療更加有效,但其毒性也較高[1],因此應用三聯方案治療晚期NSCLC的報道還較少。為探索進一步提高抗腫瘤藥對晚期非小細胞肺癌的療效,我們觀察了欖香烯乳聯合吉西他濱和順鉑的三聯方案治療晚期NSCLC的療效和不良反應,并與吉西他濱聯合順鉑二聯方案進行比較,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例的納入標準 入選標準:經組織學或細胞學確診的Ⅲb和Ⅳ期NSCLC;Kamofsky評分＞70分;此前的化療結束至本方案治療開始時間＞28 d,此前的化療不良反應完全恢復;治療前血常規(guī)和肝、腎功能正常;預計生存期＞3個月;有可評價療效的腫瘤觀察指標,無腦轉移;自愿簽署知情同意書。

1.2 排除標準 僅有不可測量的病灶,如胸、腹腔積液或骨轉移等;無自知力的腦轉移患者;合并嚴重感染者;同時患有第 2原發(fā)惡性腫瘤且未治愈者;復治患者既往化療時曾用過吉西他濱或順鉑等藥物者;精神病患者。

1.3 一般資料 2007年5月—2010年3月,在復旦大學附屬金山醫(yī)院呼吸科住院的晚期NSCLC患者82例,并經病理科組織學診斷證實為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC,其中男性48例,女性 34例;年齡 32～78歲,中位年齡55歲。 Ⅲb期39例,Ⅳ期43例。腺癌45例,鱗癌36例,大細胞癌1例。將82例NSCLC患者隨機分為GP組[吉西他濱(gemcitabine,G)﹢順鉑(cisplatin,P)]和EGP組[欖香烯乳(elemene emulsion),E﹢GP]。兩組患者間的性別、年齡、體力狀況(ECOG)評分、病理類型、臨床分期及轉移情況分布平衡,差異無統計學意義(P＞0.05),均具有同質可比性。

1.4 治療方案

1.4.1 給藥方法 82例NSCLC患者隨機分為二組:GP組給予吉西他濱每次1 500 mg?m-2,靜脈點滴,第1、8天;順鉑每次30 mg?m-2,靜脈點滴,第1～3天化療,21 d為1個療程,3個療程后評價療效等。EGP組同樣給予吉西他濱每次1 500 mg?m-2,第 1、8 天;順鉑30 mg?m-2,第 1～ 3天 ;同時每日給予欖香烯乳(大連金港制藥有限公司產品)500 mg?m-2靜脈滴注,3周為1個療程,連續(xù)3個療程。其他采用對癥支持治療。給藥后觀察患者療效、生存時間及不良反應等。

1.4.2 療效評價 按世界衛(wèi)生組織實體瘤客觀療效評價通用標準[2],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)及有效率(RR)。

1.4.3 不良反應評價 按世界衛(wèi)生組織1981年抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性分級標準評價,分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4.4 生活質量評價 化療前及末次化療后3周采用肺癌癥狀量表(LCSS)觀察者量表[3],從食欲缺乏、乏力、咳嗽、呼吸困難、咯血及疼痛6個方面進行評分,100分為無癥狀,75分為輕度,50分為中度,25分為明顯,0分為嚴重。

1.4.5 生存隨訪 隨訪至 2009年12月,計算 1、2年生存率并繪制生存曲線。

1.5 統計學方法 采用Stata10.0軟件進行統計分析。LCSS評分以 ˉx±s表示,組間比較采用 t檢驗。療效和不良反應發(fā)生率的組間比較采用χ2檢驗。生存期計算自治療日開始至死亡或末次隨訪日止。生存率采用壽命表法計算,生存比較采用Wilcoxon檢驗。

2 結 果

2.1 兩組化療方案療效結果 GP組CR 1例,PR 16例,RR 41.5%;EGP組CR 2例,PR 18例,RR 48.8%。GP組和EGP組的中位生存期分別為13個月和14個月;無病生存期分別為7.2個月和8.5個月;1年生存率分別為40.0%和45.0%,2年生存率分別為20.0%和25.0%;兩組間均無顯著差異(P＞0.05,表1)。用Kaplan-Meier法描述兩組的生存過程,結果:chi2=1.32,P=0.2500。

2.2 不良反應 治療后主要不良反應是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力和靜脈炎。GP組的白細胞減少發(fā)生率為46.3%,中性粒細胞減少發(fā)生率為48.8%,血小板減少發(fā)生率為36.6%;EGP組分別為17.1%、19.5%和12.2%,兩組之間比較均有顯著差異(P＜0.05)。惡心嘔吐發(fā)生率 GP組為22.0%,EGP組為7.3%。消化道和其他不良反應發(fā)生率兩組之間比較均無顯著差異(P＞0.05,表2)。

表1 兩組化療方案的療效比較

2.3 患者生活質量和癥狀評分的變化 肺癌癥狀量表觀察者表評分顯示,兩組治療后乏力、食欲減退、疼痛都有顯著好轉,治療前后的差異均具有統計學意義(P＜0.05),但GP組呼吸困難、咯血的治療效果不顯著,EGP組呼吸困難、咯血的治療效果明顯(P＜0.05,表3)。

表2 兩組化療方案的不良反應比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后LCSS觀察者量表評分比較(ˉx±s)

3 討 論

肺癌的生物學特性十分復雜,惡性程度高,非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%[4],其中2/3的NSCLC患者在確診時已為不能手術切除的ⅢB或Ⅳ期。近10余年NSCLC的主要治療模式還是多學科的綜合治療,雖然這些治療都獲得了長足的進步,但是絕大多數的患者仍不能獲得治愈。以鉑類為基礎聯合第3代化療藥物的兩藥方案已成為目前治療晚期NSCLC的標準一線方案。其中吉西他濱和順鉑(GP)聯合是目前應用最廣泛、療效最顯著的方案。順鉑的主要作用機制是通過損傷DNA,激活細胞凋亡信號傳導通路,從而誘導腫瘤細胞凋亡[5]。吉西他濱是一種阿糖胞苷類似物,主要作用于DNA合成期,即S期細胞,在一定條件下,也可以阻止G期向S期的進展,因此抑制腫瘤細胞增殖來抑制腫瘤細胞的復制,使腫瘤減緩或停止生長。吉西他濱和順鉑聯用有協同作用,吉西他濱可增強順鉑與DNA嵌合的穩(wěn)定性,并抑制DNA的修復[6]。Shepherd等[7]曾對治療晚期NSCLC二聯的吉西他濱和順鉑方案進行了劑量遞增研究,吉西他濱和順鉑的起始劑量分別為每周1 000 mg?m-2和25 mg?m-2,3周為1個療程。然后所用劑量依次遞增,最高劑量分別為每周 2 250 mg?m-2和889 mg?m-2,其化療后不良反應亦明顯增加,故推薦的最適劑量分別為每周吉西他濱1 500 mg?m-2和順鉑30 mg?m-2。為了提高晚期NSCLC的臨床療效,改善化療患者生活質量,我們在GP方案基礎上,加用欖香烯乳,探索欖香烯乳聯合GP方案治療晚期NSCLC的臨床療效及其他影響。

西醫(yī)學經過40多年研究探索,NSCLC的5年生存率仍然徘徊在15%左右,晚期NSCLC(IIIB、Ⅳ期)的5年生存率不足2%。欖香烯(elemene)是從姜科植物溫莪術中提取的有效成分,經基礎研究證明具有抑制腫瘤細胞生長,誘導凋亡,保護免疫系統功能等作用[8-10]。藥理實驗表明,腹腔注射欖香烯乳對腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質合成有明顯的抑制作用。本研究結果表明,欖香烯乳聯用吉西他濱和順鉑的三聯方案(EGP)對晚期肺癌具有一定的治療作用,包括抗腫瘤、止痛及提高生活質量等,且無明顯不良反應。本研究中GP組和EGP組的有效率分別為41.5%和48.8%;1生存率分別為40.0%和45.0%,2年生存率分別為20.0%和25.0%,兩組之間有效率和生存率的差異均無統計學意義(P＞0.05)。用Kaplan-Meier法描述兩組的生存過程,chi2(1)=1.32,P=0.25。兩組間也無顯著差異(P＞0.05)。結果表明,欖香烯乳與吉西他濱和順鉑的三聯(EGP)方案與吉西他濱和順鉑二聯(GP)方案相比較具有相似的療效。兩種治療方案的主要不良反應是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,治療后GP組的白細胞減少發(fā)生率為46.3%,中性粒細胞減少發(fā)生率48.8%,血小板減少發(fā)生率36.6%;EGP組分別為17.1%、19.5%和12.2%,兩組間比較均有顯著差異(P＜0.05)。提示加用欖香烯乳以后,能減低GP兩種的藥物毒性,提高患者生活質量。肺癌癥狀量表觀察者表評分顯示,治療后兩組患者食欲減退、乏力、疼痛都有顯著好轉。但GP方案治療前后相比較,呼吸困難、咯血的評分差異無統計意義,而EGP組治療前后呼吸困難、咯血的評分差異有統計學意義(P＜0.05),說明欖香烯乳對咯血和呼吸困難有較好的療效?？傊?欖香烯乳與吉西他濱和順鉑的三聯(EGP)方案與吉西他濱和順鉑二聯(GP)方案相比較具有相似的療效,而在不良反應方面(特別是骨髓抑制),EGP方案比GP方案輕,因此EGP方案治療晚期NSCLC更容易被患者所接受,EGP三聯方案值得臨床推廣應用。

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7 Shepherd FA,Burkes R,Cormier Y,et al.Phase I dose-escalation trial of gemcitabine and cisplatin for advanced non-smallcell lung cancer:usefulness of mathematic modeling to determine maximum-tolerable dose[J].Clin Oncol,1996,14(5):1656-1662.

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