血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素與子宮內(nèi)膜異位癥的研究進展

子宮內(nèi)膜異位癥（Ems）是育齡期婦女常見的良性疾病，新生血管的形成在Ems的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及血管生成素（Ang）是兩類特異性作用于血管內(nèi)皮的調(diào)節(jié)因子，其中，血管內(nèi)皮生長因子是目前所知作用最強的一種促血管生成因子，抑制血管內(nèi)皮生長因子及受體、血管生成素及受體的藥物可阻斷異位病灶血管形成，可能成為治療Ems的重要手段之一。

1 VEGF生物學功能與Ems

1.1 VEGF的生物學功能 VEGF由單核細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生，是一種肝素結(jié)合性雙價糖蛋白，具有高度特異性地促血管內(nèi)皮細胞生長的作用。VEGF受體（VEGFR）主要表達于血管內(nèi)皮細胞上，同時對血管形成起重要調(diào)節(jié)作用。

VEGF單體無生物學活性，只有與血管內(nèi)皮細胞上的VEGFR結(jié)合，通過酪氨酸激酶傳導通路發(fā)揮作用。其主要的生物學功能為：①促進細胞有絲分裂和趨化作用，作為內(nèi)皮細胞特異性有絲分裂源，誘導血管內(nèi)皮細胞分化、增生、遷移和浸潤，形成毛細血管袢，進而促進體內(nèi)新血管形成；②提高微血管的通透性，VEGF通過誘導內(nèi)皮細胞分泌多種組織蛋白酶，增加釋放明膠酶A和減少金屬蛋白酶組織抑制劑的釋放，增強內(nèi)皮細胞表達間質(zhì)膠原酶和整合素，降解基底膜，增加內(nèi)皮細胞的通透性，引起血漿蛋白高度通透從而誘導間質(zhì)產(chǎn)生。

1.2 VEGF與Ems 已證實VEGF在Ems患者的腹腔液、血清、在位和異位內(nèi)膜組織均呈高表達：①已證實腹腔內(nèi)有豐富的新生血管形成，且VEGF表達增高，F(xiàn)asciani等[1]研究發(fā)現(xiàn)Ems患者腹腔液及卵巢異位囊腫液中VEGF明顯升高，Na等[2]發(fā)現(xiàn)腹腔微環(huán)境中過量的血管形成是促進在位內(nèi)膜腹腔種植的重要原因，且Ems患者腹腔液中中性粒細胞釋放的VEGF明顯增多；②研究證實子宮內(nèi)膜中存在VEGFmRNA的表達，整個月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜腺上皮中均有VEGF的表達并呈周期性變化，Tan等[3]用RT-PCR方法測得Ems患者在位子宮內(nèi)膜VEGFmRNA的表達水平高于正常婦女，同時還發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜紅色病灶VEGFmRNA的表達增高，而子宮內(nèi)膜異位囊腫VEGFmRNA的表達水平則較低；③血清中VEGF是否增高存在爭議，徐紅等[4]發(fā)現(xiàn)VEGF與臨床分期呈正相關(guān)，而Gagné等[5]認為血循環(huán)中VEGF的水平與疾病發(fā)生發(fā)展無關(guān)。

VEGF促進新生血管生成，抑制VEGF及其受體可治療Ems。研究已證實抗VEGF抗體通過抑制VEGF來調(diào)節(jié)血管生成，已用于實驗性腫瘤的治療，結(jié)果顯示其能明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。目前還有許多學者通過將人的子宮內(nèi)膜或Ems病灶移植到免疫缺陷的動物體內(nèi)制成Ems動物模型，通過該模型來檢測抗血管生成藥物的有效性，Nap等[6]證實，在Ems裸鼠體內(nèi)應用抗VEGF抗體可明顯抑制其體內(nèi)種植物的生長。

2 Ang的生物學功能與Ems

2.1 Ang的生物學功能 Ang家族是唯一含受體激動劑及抑制劑的促血管生成因子，共有四個成員：Ang-1、-2、-3、-4，其中Ang-1、-2與血管生成關(guān)系最密切，其共同的受體是酪氨酸蛋白激酶受體2（Tie-2）。Ang-1和Ang-2是Tie-2的天然配體，Ang-1主要由血管旁支持細胞包括周細胞、血管平滑肌細胞和腫瘤細胞等合成，通過旁分泌作用與Tie-2結(jié)合，激動受體磷酸化。

Ang-1的主要生物學功能：①抑制內(nèi)皮細胞凋亡、促進內(nèi)皮細胞生存，減少血管的萎縮和退化；②促進內(nèi)皮細胞出芽、遷移、趨化。Ang-2通過自分泌作用，與自身細胞膜上的Tie-2受體特異性結(jié)合，但不引起受體磷酸化，從而阻斷血管形成信號，離斷血管內(nèi)皮與血管外周細胞的結(jié)合。Ang-2可能是通過打破血管的穩(wěn)定信號，啟動早期血管形成，它與Tie-2結(jié)合，抑制Ang-1的血管重塑，阻斷內(nèi)皮細胞與血管周細胞的相互作用，引起血管不穩(wěn)定。

2.2 Ang與Ems Ang-1、-2在子宮內(nèi)膜上有表達，但表達位置、月經(jīng)期別及表達水平均有不同。Hur研究結(jié)果Ang-1和Ang-2mRNA的表達在內(nèi)異癥在位內(nèi)膜都高于正常子宮內(nèi)膜，而且研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者的Ang-2/／Ang-1的比值高于對照組，在VEGF存在的情況下，Ang-2與Tie-2結(jié)合從而阻斷了Ang-1與Tie-2結(jié)合，使血管變得不穩(wěn)定，從而認為Ang-2在內(nèi)異癥的形成中比Ang-1起的作用更大。

Ang在血管生成中研究較多[7]，且作用較明確，多項研究表明Ang與Ems發(fā)生有著千絲萬縷的關(guān)系。Steff等[8]和Suzumorin等[9]分別在Ems患者的血漿及腹水中發(fā)現(xiàn)Ang水平顯著升高，并且與疾病的分期緊密相關(guān)；Drenkhahan等[10]用雞胚絨毛膜尿囊（CAM）實驗，發(fā)現(xiàn)種植后的子宮內(nèi)膜碎片仍可分泌Ang-1和Ang-2，并用免疫組化方法對二者的表達進行定位，發(fā)現(xiàn)二者主要存在于腺體和基質(zhì)，表明種植后的子宮內(nèi)膜碎片依舊存在血管生成。國內(nèi)研究人員[11]認為內(nèi)皮抑素對裸鼠Ems模型異位病灶中Ang-2／Tie-2血管生成途徑有抑制作用，為其抗血管生成治療Ems的臨床應用奠定基礎。Gescher等[12]在腹膜Ems各種病變類型及細胞結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)：在內(nèi)皮細胞、上皮細胞和基質(zhì)中均有Ang-1的高表達，并參與這些組織的血管生成活動，但與疾病分期、進展無相關(guān)性。

3 VEGF與Ang

Ang與VEGF相互作用，共同促進血管形成。VEGF作用于血管形成早期，促進原始血管形成，Ang-1作用于之后的血管改建、塑造、促進形成成熟的、有空間結(jié)構(gòu)的血管網(wǎng)。Ang對血管的作用與VEGF密切相關(guān)，當VEGF存在時，VEGF可增加Ang-2的表達[13]，Ang-2可促進血管生成，使血管增生顯著，血管通透性增加，從而更容易接受其他促血管生成因子的作用，進而促進血管生成；而當VEGF不存在時，Ang-2主要使血管退化，血管數(shù)目減少，同時伴有內(nèi)皮細胞的減少[14]，VEGF可上調(diào)Ang-2的表達。

VEGF、Ang在Ems的發(fā)生發(fā)展過程起重要作用，隨著其在子宮內(nèi)膜異位癥中研究的深入和二者頡頏劑研究的進一步成熟，必會給將來的子宮內(nèi)膜異位癥抗血管生成治療提供思路，有望成為子宮內(nèi)膜異位癥中術(shù)前輔助治療及術(shù)后預防復發(fā)的重要方法。