脂肪細(xì)胞因子在非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中的作用

潘莉 綜述 韓真 審校

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指病變主要在肝小葉，并以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪沉積為病理特征，但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床病癥。隨著肥胖和糖尿病的高發(fā)，NAFLD現(xiàn)已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一，嚴(yán)重危害人民健康，成年人NAFLD發(fā)病率17%～33%[1]。目前認(rèn)為脂代謝異常（尤其是TG）與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）所引發(fā)的高游離脂肪酸（FFA）、高胰島素血癥是NAFLD發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。NAFLD根據(jù)其在肝臟組織中的脂肪變程度和炎癥情況，可從單純性脂肪肝進(jìn)展成非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），并進(jìn)而進(jìn)展到肝硬化[2]，并且通過(guò)加劇胰島素抵抗而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生。目前，有關(guān)NAFLD的發(fā)病機(jī)制、自然史及治療的研究進(jìn)展迅速。在這些研究中，脂肪組織作為一種內(nèi)分泌組織，其分泌的多種脂肪細(xì)胞因子在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制受到很大關(guān)注。至今已發(fā)現(xiàn)和推測(cè)的脂肪細(xì)胞因子有近百種，已知許多脂肪細(xì)胞因子與NAFLD有關(guān)，現(xiàn)將脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素、腫瘤壞死因子-α與NAFLD相關(guān)性最新研究進(jìn)展綜述如下。

一、脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種激素[3]，對(duì)維持胰島素敏感性具有一定作用[4]。脂聯(lián)素受體I（adipoR I）在骨骼肌有豐富表達(dá)，脂聯(lián)素受體II（adipoR II）主要在肝臟表達(dá)。脂聯(lián)素與受體結(jié)合后，通過(guò)激活A(yù)MP激酶和PPAR-α配體的活性而增加肌肉和肝臟的脂肪酸氧化和胰島素的敏感性[5]。脂聯(lián)素能促進(jìn)IL-10和金屬蛋白酶組織抑制因子-l（tissue inhibitor metalloproteinase-1，TIMP-1）的表達(dá)，具有抗炎作用。Targher等[6]的研究結(jié)果顯示，NAFLD患者不僅脂聯(lián)素水平顯著低于正常組，且經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)回歸分析后低水平的脂聯(lián)素與肝臟脂肪變性和炎癥壞死程度相關(guān)，但與纖維化的程度無(wú)關(guān)。Xu等[7]將脂聯(lián)素注射給肥胖NAFLD小鼠后，其肝腫大、脂肪變性得到改善，炎癥程度減輕，推測(cè)脂聯(lián)素抑制了脂肪合成的兩個(gè)關(guān)鍵酶—乙酰輔酶A和脂肪酸合成酶，抑制肝臟合成TNF-a，促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化。Hui等[8]對(duì)109例NAFLD患者的多變量分析發(fā)現(xiàn)，低脂聯(lián)素血癥導(dǎo)致胰島素抵抗和NAFLD，并且是獨(dú)立于胰島素抵抗的NASH的特點(diǎn)。脂聯(lián)素與NAFLD有著密切的聯(lián)系，其增強(qiáng)胰島素敏感性、改善肝細(xì)胞脂肪變、減輕炎癥反應(yīng)等作用具有良好的應(yīng)用前景，脂聯(lián)素可能成為臨床上用于治療NAFLD的有效藥物，將成為胰島素抵抗和NAFED防治的新靶點(diǎn)。脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑也將得到廣泛的應(yīng)用。然而，脂聯(lián)素提高胰島素敏感性的詳細(xì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，及其如何和受體發(fā)生作用，繼而怎樣激活下游的一系列信號(hào)分子等一系列問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。

二、瘦素

瘦素（Leptin）是由167個(gè)氨基酸組成的脂源性多肽激素，是人體肥胖基因（ob）的編碼產(chǎn)物，位于人類(lèi)染色體7q31.3位點(diǎn)上，其分子量為16kd，N端21個(gè)氨基酸為分泌信號(hào)肽，在被分泌入血的過(guò)程中去除N端的信號(hào)肽。瘦素主要作用于下丘腦瘦素受體，抑制增食欲肽及（或）刺激抑制食欲肽，導(dǎo)致攝入減少、耗能增加及交感神經(jīng)活性增高以消耗脂肪。瘦素可以激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase）減少脂肪沉積，還可特異性抑制肝臟的硬脂酰輔酶A去飽和酶（steamyl-CoA desaturase），使肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）生成和脂肪沉積減少，已發(fā)現(xiàn)瘦素替代治療對(duì)于脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者可以減輕其肝臟脂肪沉積[9]。與瘦素基因相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病、高脂血癥等NASH危險(xiǎn)因素有關(guān)。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)瘦素受體的Arg223Gln的多態(tài)性與總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平有關(guān)，Arg/Arg純合子攜帶者的高密度脂蛋白（HDL-C）水平降低[10]。Chitturi等[11]研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素在非酒精脂肪肝患者明顯升高，多變量分析中，血清瘦素是肝臟脂肪變性嚴(yán)重度的獨(dú)立預(yù)示因子，但它不是肝臟炎癥或纖維化的嚴(yán)重度的獨(dú)立預(yù)示因子，瘦素與肝脂肪變性的關(guān)系可能反應(yīng)瘦素在肝性胰島素抵抗中的作用和或瘦素抗肥胖作用的失效，即外周瘦素抵抗。應(yīng)用基因敲除技術(shù)制造了外周瘦素抵抗動(dòng)物模型（TKO-OBR小鼠），TKO-OBR小鼠脂肪組織中瘦素抵抗可導(dǎo)致脂肪增加，肝、骨骼肌中甘油三酯增加，高胰島素血癥等，表明外周瘦素抵抗在肥胖、IR和NAFLD中起了重要的作用，其機(jī)制可能是瘦素抵抗及其在“脂肪-胰島內(nèi)分泌軸”雙向反饋環(huán)作用失調(diào)引發(fā)反饋環(huán)的調(diào)節(jié)紊亂。目前瘦素抵抗的機(jī)制尚不明確，Uygun等[12]認(rèn)為高水平的內(nèi)源性瘦素不僅無(wú)助于肥胖患者的體重控制，還可引起胰島素抵抗，刺激巨噬細(xì)胞分泌TNF-a，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞分化及內(nèi)臟脂肪積聚，使單純性脂肪肝發(fā)展為脂肪性肝炎，纖維化。故高瘦素水平和瘦素抵抗可以提高胰島素水平，促進(jìn)胰島素抵抗，并影響肝細(xì)胞的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸含量，最終引起脂肪肝，且可促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。盡管研究發(fā)現(xiàn)瘦素與NAFLD相關(guān)的危險(xiǎn)因素有關(guān)，但是有關(guān)瘦素在非酒精性脂肪肝中的確切作用機(jī)制尚不清楚，尚需進(jìn)一步研究。

三、抵抗素

2001年，Steppan等[13]在研究TZDs調(diào)節(jié)脂肪分化的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種新的脂肪細(xì)胞因子。由于該因子可以抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抵抗胰島素的作用，因此命名為抵抗素。在3T3-L1細(xì)胞分化過(guò)程中，抵抗素mRNA可被誘導(dǎo)表達(dá)，但在成熟脂肪細(xì)胞中抵抗素表達(dá)下調(diào)。Zhou[14]等發(fā)現(xiàn)抵抗素緩釋和過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體胰島素抵抗并損傷糖耐量，并且抑制前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，減少脂滴形成。在小鼠體內(nèi)，抵抗素主要表達(dá)于脂肪組織中。而在人類(lèi)，脂肪組織和炎性細(xì)胞中（巨噬細(xì)胞）都有高水平的抵抗素表達(dá)。現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)血漿中的抵抗素水平與炎癥、2型糖尿病肥胖及心血管疾病有很大的關(guān)聯(lián)性。AI-Sari等[15]將87個(gè)研究樣本分為3組：正常組、肥胖組、肥胖伴有糖尿病組。研究結(jié)果顯示，肥胖伴有糖尿病組的血清中抵抗素、葡萄糖、甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白水平均高于正常組，但高密度脂蛋白沒(méi)有顯著性差異。他們還發(fā)現(xiàn)血清抵抗素水平隨著人類(lèi)體重指數(shù)（BMI）值的增加而升高。Tokuyama等[16]分析了113名2型糖尿病患者血清中抵抗素、脂聯(lián)素及瘦素的水平，發(fā)現(xiàn)患者血清中的抵抗素濃度明顯高于正常人群，并且這一變化與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。抵抗素具有對(duì)抗胰島素的作用，給小鼠注射抵抗素2h后，血糖峰值升高28%。小鼠的血糖升高不是由于胰島素分泌減少，而是抵抗素削弱了胰島素的作用，使小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗[13]。在細(xì)胞培養(yǎng)中，胰島素促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞攝取葡萄糖，而抵抗素可以減弱3T3-L1細(xì)胞的攝糖作用，推測(cè)抵抗素可能與胰島素抵抗的產(chǎn)生有關(guān)[17]。人抵抗素主要在外周血單核細(xì)胞中表達(dá)，單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞時(shí)表達(dá)和分泌明顯增加[18，19]，提示人類(lèi)抵抗素的作用可能主要與炎癥有關(guān)[20]。最新研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論大鼠或人類(lèi)在發(fā)生慢性肝損害時(shí)抵抗素在肝臟表達(dá)增加[21]。Bertolani等[22]報(bào)道在人類(lèi)正常對(duì)照組可見(jiàn)抵抗素在肝臟的表達(dá)，NASH組表達(dá)增強(qiáng)，且表達(dá)量與NASH炎癥活動(dòng)度計(jì)分呈顯著正相關(guān)。抵抗素的生物學(xué)作用復(fù)雜，對(duì)其研究還僅僅處于探索階段，許多問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議。目前研究認(rèn)為，抵抗素與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚未闡明。對(duì)抵抗素與胰島素抵抗之間關(guān)系的深入研究，將有利于對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的探討并可為NAFLD的治療提供新的作用靶點(diǎn)及理論依據(jù)。

四、腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一種非糖基化蛋白，除脂肪細(xì)胞以外，多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等均可合成、分泌TNF-α。TNF-α也可以引起其他細(xì)胞因子的釋放，其主要功能是激活其他細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、壞死或凋亡，對(duì)脂肪代謝有重要作用。多種胰島素抵抗的肥胖模型鼠脂肪組織中均存在TNF-α的過(guò)度表達(dá)。肝臟是TNF-α重要的靶器官，通過(guò)與肝細(xì)胞膜上的TNF受體結(jié)合，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。TNF可以活化神經(jīng)鞘髓磷脂酶，使線粒體呼吸鏈電子傳遞受抑和神經(jīng)酞胺合成增多，從而促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和肝細(xì)胞壞死，而肝內(nèi)FFA形成增多還具有加強(qiáng)TNF細(xì)胞毒性的作用。TNF-α降低胰島素受體酪氨酸激酶的活性，從而加重IR，與NAFLD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。研究表明，NAFLD患者TNF-α與脂聯(lián)素、胰島素敏感性指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，與IR顯著正相關(guān)。高TNF-α是NAFLD的獨(dú)立因素，與壞死性炎癥和纖維化成正相關(guān)，TNF-a作為損害性因子在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[23，24]。TNF-α通過(guò)多種途徑誘發(fā)IR，參與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，其主要機(jī)制包括：（1）TNF-α通過(guò)胰島素受體底物-1（IRS-1）/IRS-2絲氨酸磷酸化，抑制RS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）活性而損害胰島素信號(hào)通路；（2）TNF-α可直接抑制脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（GLUT）4，使其表達(dá)下降，從而誘發(fā)IR；（3）TNF-α可刺激脂肪組織脂解增加，使血漿FFA濃度增高，F(xiàn)FA又可通過(guò)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及對(duì)胰島素分泌的影響從而加重IR；（4）TNF-α通過(guò)下調(diào)脂肪細(xì)胞過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）、脂聯(lián)素、IRS-1等損害胰島素敏感性；（5）由TNF-α誘生的其他細(xì)胞因子，如IL-6等可加重IR。可見(jiàn)TNF-α引發(fā)的肝損傷是一多因素，多機(jī)制的復(fù)雜過(guò)程，其既能直接損傷肝細(xì)胞，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡，又能增加肝內(nèi)活性氧（ROS）產(chǎn)生，通過(guò)誘生炎癥介質(zhì)激活中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生間接作用，加重肝細(xì)胞的炎癥、損傷。

五、小結(jié)

脂肪組織作為最大的內(nèi)分泌器官，通過(guò)其分泌的多種因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肌肉、胰臟和免疫組織等組織器官發(fā)生聯(lián)系，共同維持肝臟的代謝平衡。脂肪細(xì)胞因子可通過(guò)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘發(fā)IR，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。然而，脂肪因子在NAFLD的形成中所起的作用仍未完全闡明，脂肪因子調(diào)節(jié)糖脂代謝酶系的確切機(jī)制、脂肪因子間如何相互作用、脂肪因子如何通過(guò)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以外而發(fā)揮作用等諸多問(wèn)題，仍需進(jìn)一步研究。

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