免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因研究及治療進(jìn)展

程聚玲 馬淑紅

近年來多數(shù)學(xué)者將與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)，其發(fā)生率為0.4%～0.8%［1］，如按連續(xù)發(fā)生2次計(jì)算則為5%。妊娠是成功的半同種移植過程，在母體免疫功能正常時(shí)，既保護(hù)母體不受外來微生物的侵犯，又對(duì)宮內(nèi)胚胎移植物不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，并維持妊娠的繼續(xù)。本文將免疫性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的病因研究及治療進(jìn)展作一綜述。

1 復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的免疫學(xué)病因研究進(jìn)展

1.1 體液免疫因素

1.1.1 封閉抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn):Mosmann等［2］通過細(xì)胞克隆技術(shù)證實(shí)，正常妊娠時(shí)，母體是體液免疫為主的生理現(xiàn)象，而封閉抗體作為一種體液免疫因素，被認(rèn)為是妊娠成功的一個(gè)重要因素。封閉抗體的本質(zhì)是IgG3，其通過封閉父方來源的胎兒組織相容性的細(xì)胞抗原(HLA)，使胎兒這一半移植物得以逃脫母體免疫系統(tǒng)的攻擊。研究表明具有以下特征:在妊娠初期的血清中檢出，隨著妊娠時(shí)間的增加而增強(qiáng)，分娩數(shù)周后消失;它的活性體現(xiàn)在血清中的IgG;在胎盤組織中的IgG中，有與血清封閉抗體同樣的活性;封閉抗體的活性可被丈夫的淋巴細(xì)胞滅活［3］。封閉抗體介導(dǎo)的免疫耐受對(duì)正常妊娠的維持是至關(guān)重要的，封閉抗體與表達(dá)于滋養(yǎng)層細(xì)胞的滋養(yǎng)細(xì)胞淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)(TLX)抗原相結(jié)合，使胚胎免受母體殺傷性細(xì)胞的攻擊。目前認(rèn)為封閉抗體可在首次妊娠時(shí)出現(xiàn)，在妊娠晚期下降，分娩后3～6周又上升，以后持續(xù)存在［4］，如果妊娠時(shí)母體缺乏足夠的保護(hù)性抗體(封閉抗體)，以致引起母體對(duì)胎兒的排斥而造成流產(chǎn)。

1.1.2 自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn):血清中抗精子抗體(AsAb)、抗子宮內(nèi)膜抗體(EmAb)、抗卵巢抗體(AovAb)、抗磷脂抗體(APA)和抗絨毛膜促性腺激素抗體(AhcGAb)等免疫抗體可干擾卵的發(fā)育成熟、排卵、受精、胚泡著床和胚胎發(fā)育等過程，與不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)關(guān)系密切?？剐牧字贵w(ACA)與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)系最為密切。抗磷脂抗體(APA)是一組以狼瘡抗凝物(LA)和ACA為代表的自身免疫抗體。ACA是一種異質(zhì)性抗體，是抗磷脂綜合征(Antiphospholipid synodrom，APS)的標(biāo)志性抗體，它可分為IgG，IgM，IgA型，ACA是以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體。ACA與血小板內(nèi)膜的磷脂結(jié)合，加強(qiáng)了單核巨噬核系統(tǒng)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)于血小板的吞噬和破壞，也可能是血管內(nèi)皮損傷，血小板被激活，致使血小板內(nèi)容物花生四稀酸釋放減少，抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列環(huán)素，從而造成血小板聚集，血栓形成，導(dǎo)致血小板消耗性減少［5］。ACA導(dǎo)致習(xí)慣性流產(chǎn)的機(jī)制可能有:①ACA能阻止前列環(huán)素(prostagelandin I，PGI2)的合成增加胎盤血栓素(TXA2)使(PGI2/TXA2)比例失調(diào);②可抑制抗凝血酶及抗凝血蛋白;③干擾蛋白C滅活，降低蛋白C和蛋白S對(duì)V因子的滅活;④ACA產(chǎn)生時(shí)需B2糖蛋白介導(dǎo)，而B2GPI可抑制磷脂依賴性的凝血反應(yīng)，當(dāng)ACA與B2GPI結(jié)合后，可使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致B2GPI對(duì)血液凝固調(diào)節(jié)發(fā)生障礙［6］。有研究表明抗核抗體與復(fù)發(fā)自然流產(chǎn)的發(fā)生亦有密切關(guān)系，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)［7］?？咕涌贵w與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)?？咕涌贵w(ASAb)是針對(duì)精子抗原的組織特異性抗體，女性可由于月經(jīng)期生殖道炎癥或損傷時(shí)性交，或男子精液中的精漿免疫抑制物質(zhì)缺乏而產(chǎn)生同種異體抗體。原發(fā)性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)和繼發(fā)性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者ASAb陽性率均為早期流產(chǎn)高于晚期流產(chǎn)(P＜0.05)。ASAb可與精子特異性抗原結(jié)合，在補(bǔ)體的介導(dǎo)下引起受精卵的溶解，也可活化巨噬細(xì)胞，引起對(duì)胚泡的免疫攻擊，而發(fā)生早期流產(chǎn)［8］。

1.1.3 ABO血型不合與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn):由于A、B抗原不僅存在于紅細(xì)胞膜的表面，而且存在尚未產(chǎn)生細(xì)胞前的胚胎細(xì)胞液、組織液及羊水內(nèi)，而母體可以在妊娠前因類A、B血型物質(zhì)(如大腸桿菌、預(yù)防接種和蔬菜等)的刺激已產(chǎn)生了IgG抗-A或抗-B。因而當(dāng)母胎ABO血型不合時(shí)，少量胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體血循環(huán)，激發(fā)母體產(chǎn)生高效價(jià)的IgG抗體，這些異常增高的抗-A或抗-B，或作用于滋養(yǎng)層細(xì)胞，或通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，包裹不相容的胎兒紅細(xì)胞，引起網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞這些紅細(xì)胞，導(dǎo)致胎兒-胎盤單位多器官組織細(xì)胞的損傷，若胎兒-胎盤免疫損傷嚴(yán)重，則發(fā)生流產(chǎn)、死胎或娩出的新生兒出現(xiàn)溶血性貧血［9］。此類同種免疫病最常見的是O型母親妊娠A型或B型的胎兒，這是因?yàn)镺型女性-比A型或B型女性-產(chǎn)生IgG抗-A(或抗-B)的機(jī)會(huì)多得多。ABO血型不合的同種免疫病的發(fā)病與胎次無關(guān)，但常發(fā)生在第一胎。據(jù)報(bào)道，第一胎發(fā)生率占ABO 溶血病的 67.3%［10］。

1.1.4 Rh血型不合與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn):Rh血型不合同種免疫病的發(fā)生是因?yàn)槟柑ラgRh血型不合引起，臨床上以D抗原不合為最多見，E抗原次之［11］。當(dāng)Rh陰性的母親妊娠Rh陽性的胎兒時(shí)，胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體內(nèi)，即成為“非我”的異物，引起母體產(chǎn)生抗胎兒Rh陽性紅細(xì)胞的抗體(IgG)，此抗體能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，專與胎兒的Rh陽性紅細(xì)胞結(jié)合，再召來補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞及K細(xì)胞將胎兒紅細(xì)胞裂解消毀，造成流產(chǎn)、死產(chǎn)或娩出的新生兒出現(xiàn)溶血性貧血、核黃疸、水腫、肝脾腫大等［7］由Rh同種免疫引起的疾病多在第二胎以后發(fā)生，因?yàn)橹辉诜置鋾r(shí)胎兒血細(xì)胞才易進(jìn)入母體引起同種免疫，可給下胎造成危害［12］?？棺訉m內(nèi)膜抗體與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)。子宮內(nèi)膜是胚胎著床和發(fā)育的場(chǎng)所，子宮內(nèi)膜功能是妊娠成功的關(guān)鍵。EMAb和子宮內(nèi)膜抗原形成的抗原/抗體復(fù)合物沉積于子宮內(nèi)膜中，通過撤活補(bǔ)體引起子宮內(nèi)膜免疫病理損傷，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜分泌不足，干擾胎盤、胎兒的生長(zhǎng)，導(dǎo)致流產(chǎn)［13］。

1.2 細(xì)胞免疫與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)

1.2.1 自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn):NK細(xì)胞為非特異免疫活性細(xì)胞，其細(xì)胞表面標(biāo)志為56分子。細(xì)胞的殺傷活性無限制性，通過其直接與靶細(xì)胞接觸后，釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)靶細(xì)胞程序性死亡。正常情況下，細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，其殺傷活性較低，當(dāng)出現(xiàn)異物侵入時(shí)，通過活化細(xì)胞表面細(xì)胞活化受體(natural killer cell activitaded recepter，KAR)細(xì)胞發(fā)揮殺傷活性［14］。研究表明，NK 細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)［15］。妊娠過程的實(shí)質(zhì)是移植排斥反應(yīng)的抑制過程，胎兒在母體內(nèi)為一半同種移植物，母體的免疫系統(tǒng)可針對(duì)胎兒所表現(xiàn)出的新抗原發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，但正常妊娠過程中，這種免疫排斥反應(yīng)處于抑制狀態(tài)，但當(dāng)細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)后通過活化的細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，一方面直接作用于胚胎組織，另一方面，通過細(xì)胞因子作用于特異性免疫細(xì)胞，致細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，打破正常妊娠時(shí)的免疫抑制狀態(tài)，致妊娠失敗。

1.2.2 輔助T細(xì)胞及細(xì)胞因子與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn):Th1和Th2細(xì)胞是CD+4輔助細(xì)胞(T helper cell，Th)的2個(gè)亞型，Th1和Th2相互抑制，它們所分泌的不同的細(xì)胞因子在對(duì)Th1/Th2細(xì)胞亞群的激活與轉(zhuǎn)化及其他各種免疫細(xì)胞的相互調(diào)節(jié)作用中發(fā)揮著重要作用［16］。已有越來越多的證據(jù)表明，Th1/Th2細(xì)胞亞群激活狀態(tài)與妊娠結(jié)局有密切聯(lián)系［17，18］。Th1分泌IL-2、重組人干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫、炎性反應(yīng)、遲發(fā)性超敏反應(yīng)和急性排斥反應(yīng);Th2則分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生。Lin等［19］研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠時(shí)母胎界面表達(dá)Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì);邱麗華等［20］研究了患者主動(dòng)免疫治療前后部分Th1、Th2型細(xì)胞因子的變化，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)組治療前血清白介素(IL)-2、IL-12的水平明顯高于正常非孕組;IL-4、IL-10的水平明顯低于正常非孕組。流產(chǎn)組治療后血清IL-2、IL-12水平較治療前明顯降低;IL-4水平較治療前明顯升高，表明患者血清Th1型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，提示的發(fā)生與Th1細(xì)胞活化有關(guān)。研究表明患者較正常女性外周血中IL-2及IFN-γ明顯升高而IL-2和IL-10降低，并且患者主動(dòng)免疫治療后妊娠成功者IL-10顯著上升，進(jìn)一步證明患者存在Th1/Th2平衡異常［21，22］。譚玉潔等［23］觀察到，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清中 IL-5 水平高于健康孕婦，提示Th2細(xì)胞分泌也有激活。

1.3 凝血異常與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn) 胎盤動(dòng)脈栓塞所致的胚胎供血不足，絨毛壞死是發(fā)生自然流產(chǎn)的重要原因。蛋白C系統(tǒng)是體內(nèi)重要的抗凝系統(tǒng)，活化蛋白C(APC)通過滅活凝血因子V(FV)來抑制凝血。APC對(duì)FV滅活障礙稱為活化蛋白C抵抗(APCR)。FV Ligand突變可以引起APCR，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。另外，PAI與PA的失衡也可導(dǎo)致血栓形成引起流產(chǎn)。高同型半胱氨酸血癥是血液高凝狀態(tài)相關(guān)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(5，10-MTHFR)是葉酸和甲硫氨酸-同型半胱氫酸代謝循環(huán)中的關(guān)鍵酶，5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶C677和A1298C位點(diǎn)突變所致高凝狀態(tài)和胎盤栓塞可能是復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制。汪希鵬等［24］發(fā)現(xiàn)ACL(+)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與MTHFR C677突變有關(guān)，表明除與自身抗體有關(guān)的獲得性凝血途徑以外，遺傳性凝血因素在此種類型的流產(chǎn)發(fā)生中也起一定的作用。

2 復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的中西醫(yī)治療進(jìn)展

2.1 免疫性治療 目前免疫性治療基本是建立在免疫學(xué)假說基礎(chǔ)上的經(jīng)驗(yàn)性治療。各種藥物作用于免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié)，最終使免疫反應(yīng)朝著有利于維持妊娠的方向發(fā)展。

2.1.1 自身免疫病型:自身免疫性疾病的治療主要有兩方面:一是抑制異常的免疫反應(yīng)，常用強(qiáng)的松和免疫球蛋白。二是預(yù)防血栓的形成，如阿司匹林和 (或)肝素的抗凝治療。①免疫抑制劑:一般采用腎上腺皮質(zhì)激素和阿司匹林聯(lián)合治療，國(guó)外用口服強(qiáng)的松15～20mg/d，妊娠開始即用藥，直至妊娠結(jié)束。長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素，妊娠期發(fā)生糖尿病、早產(chǎn)、胎膜早破及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。強(qiáng)的松主要用于治療SLE等自身免疫性疾病，對(duì)于ACA陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，由于其不良反應(yīng)明顯，療效不肯定，現(xiàn)主張阿司匹林聯(lián)合肝素代替聯(lián)合強(qiáng)的松治療。②免疫球蛋白:靜脈注射免疫球蛋白(intrave-nousimmunoglobulin，IVIg)治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)，其作用機(jī)制尚不清楚。免疫球蛋白含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨(dú)特型抗體，免疫球蛋白后可能減少自身抗體的產(chǎn)生。提高抗體清除率;增加T細(xì)胞及Fc受體的調(diào)節(jié)作用;增強(qiáng)補(bǔ)體滅活、T抑制細(xì)胞功能;減少T細(xì)胞與胞外基質(zhì)的黏附以及抑制Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)量等。預(yù)防血栓的抗凝治療:阿司匹林和肝素已成功用于治療血清LAC或ACA陽性的RM女性，臨床效果明確。二者的主要作用機(jī)制是其抗凝特性，肝素在體外有調(diào)節(jié)免疫的特性，而小劑量阿司匹林可減少血小板聚集，使血栓素/前列環(huán)素比值出現(xiàn)有益的變化。從孕前3個(gè)月開始口服阿司匹林，持續(xù)用藥至分娩前幾天停藥，用量在75～100mg/d，但此種用量易發(fā)生出血傾向。

2.1.2 同種免疫病型:針對(duì)復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者進(jìn)行主動(dòng)細(xì)胞免疫，采用丈夫或他人的淋巴細(xì)胞進(jìn)行同種脫敏治療，強(qiáng)化妊娠的免疫學(xué)維持機(jī)制，促進(jìn)母體產(chǎn)生保護(hù)性封閉因子，抑制母胎間的細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)，達(dá)到了降低流產(chǎn)率的目的。常用淋巴細(xì)胞注射方法，從配偶全血中提取淋巴細(xì)胞，予3000Gy照射后用無菌0.9%氯化鈉溶液洗滌3次，濃縮至(4～7)×107/ml，每2～3周給妻子雙側(cè)前臂皮內(nèi)注射，共免疫4次。主動(dòng)免疫的不良反應(yīng)主要是異源性排斥反應(yīng)，輸入異體淋巴細(xì)胞引起感染性疾病，如乙肝、艾滋病等。Aristidis等［25］報(bào)道有發(fā)生新生兒異體免疫性血栓性血球細(xì)胞減少癥及新生兒顱內(nèi)出血。目前，主動(dòng)細(xì)胞免疫尚未顯示確切性作用，國(guó)內(nèi)小樣本文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)淋巴細(xì)胞免疫后獲活產(chǎn)率65%，而對(duì)照組為11%［26］。國(guó)外大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)證實(shí)，白細(xì)胞輸注法增加了不明原因流產(chǎn)女性的流產(chǎn)率［27］。

2.1.3 免疫調(diào)節(jié)治療:孕激素具有確切的免疫調(diào)節(jié)作用，補(bǔ)充孕酮在妊娠早期很安全，有明確效果。Walch等［28］認(rèn)為，Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡從孕卵種植時(shí)就開始，因此他建議從監(jiān)測(cè)到排卵后就開始補(bǔ)充孕酮。

2.2 中醫(yī)治療 本病中醫(yī)稱為滑胎，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為:腎虛，沖任損傷，胎元不固;脾虛，氣血生化乏源，胎失所養(yǎng)為發(fā)病之本。羅頌平等［29］根據(jù)臨床觀察認(rèn)為，相容性增加，封閉抗體不足的患者，證候表現(xiàn)以脾腎兩虛為主，氣虛證較為明顯。腎陽虛失于溫煦，陰寒內(nèi)生;腎陰虛，虛火內(nèi)生，熱灼血凝;脾氣虛，血行遲滯，瘀血內(nèi)生。瘀血是脾腎兩虛型滑胎的病理產(chǎn)物。通過臨床觀察，大多數(shù)患者舌體胖大舌質(zhì)暗，脈沉滑尺弱，為脾腎兩虛，兼有血瘀之象，印證了這一觀點(diǎn)，以中藥健脾補(bǔ)腎治本，復(fù)方丹參注射液活血化瘀，改善循環(huán)治標(biāo)，標(biāo)本兼顧，提高了療效。研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀中藥丹參能調(diào)整血瘀證狀態(tài)下紊亂的免疫功能，對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫都有一定的作用［30］。另有臨床觀察表明，反復(fù)性自然流產(chǎn)患者的證候表現(xiàn)主要為腎虛或兼見血瘀，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為沖任損傷則腎虛無力系胞為該病之本，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病病機(jī)的認(rèn)識(shí)，治療多以固腎［31］為主，并取得較好療效。基于“養(yǎng)胎者血也護(hù)胎者氣也”這一理論，氣血運(yùn)行不暢或有所結(jié)成瘀，均能影響胎兒血供使胎失所養(yǎng)。許多學(xué)者打破了習(xí)俗用藥，提出活血逐瘀安胎，并取得了一定的療效［32］?，F(xiàn)代研究證實(shí)，補(bǔ)腎中藥能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，能促進(jìn)和增加抗體合成，活血化瘀中藥如丹參、降香等能調(diào)整血瘀證狀態(tài)下紊亂的免疫功能，對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫都有一定的作用［30］。

總之，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)發(fā)生是一個(gè)多種因素參與的復(fù)雜過程［33］，雖然近年來對(duì)于復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的免疫病因和治療方法的研究很多，且取得硬頂研究成果，但是，由于研究時(shí)入選標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，治療方案不一致，難以比較各治療方案的臨床效果。其確切機(jī)制，療效的因果關(guān)系還未完全明確，有待于進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐研究。

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