磁共振分子影像技術(shù)在腦老化研究中的應(yīng)用進(jìn)展

崔紅升 邊堯鑫 崔冬生

年齡是老化很重要的因素，但不是唯一因素。研究證實(shí)，腦老化是腦退行性疾病的最初級(jí)階段，與增齡性腦疾病的發(fā)生有相同基礎(chǔ)［1］。認(rèn)知功能減退是腦老化的重要標(biāo)志。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)展，人類已經(jīng)能夠使用磁共振成像無創(chuàng)傷性地高清晰度地再現(xiàn)人體器官的形態(tài)學(xué)狀況，分子水平的磁共振影像醫(yī)學(xué)的研究及進(jìn)展更是大大方便了人們對(duì)活體大腦的研究，對(duì)于認(rèn)識(shí)腦老化過程及對(duì)腦老化相關(guān)疾病的診治具有重要意義。本文就磁共振分子影像技術(shù)在腦老化研究中應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腦老化研究的特點(diǎn)

大腦隨著年齡的增長可在組織形態(tài)學(xué)和神經(jīng)生化方面發(fā)生一系列變化。這些組織形態(tài)及生化上的變化必然造成腦功能上的衰退，是腦老化的基礎(chǔ)［2］。

普遍認(rèn)為正常的、健康的腦老化現(xiàn)象，與腦的結(jié)構(gòu)與功能已發(fā)生病變，出現(xiàn)以個(gè)體行為和認(rèn)知能力等異常為基本臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是兩個(gè)相互獨(dú)立、有顯著差異的生理和病理現(xiàn)象。但是，目前越來越多的證據(jù)表明，二者具有相互重疊的臨床和神經(jīng)病理特征、相似的病因和病變發(fā)生機(jī)制［3］。如在一些明確的家族遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病的人群中，病變的形態(tài)和位置有相當(dāng)?shù)囊恢滦?甚至生前“健康”無癥狀的老年人在死后的尸檢中也發(fā)現(xiàn)了相同的AD或PD樣病理特征。這可能意味著大腦的正常老化與神經(jīng)退變性疾病有共同的病變基礎(chǔ)［4］，因此，腦老化的研究對(duì)于認(rèn)識(shí)腦老化相關(guān)疾病具有重要意義。腦老化機(jī)制的研究正成為神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)。隨著年齡增長，多數(shù)腦區(qū)在解剖學(xué)上的完整性和有效性發(fā)生了改變，尾狀核、海馬、小腦、前額葉均出現(xiàn)增齡性萎縮，而內(nèi)嗅皮層、視皮層無此變化;神經(jīng)纖維束所在的皮層下白質(zhì)區(qū)域也發(fā)生萎縮，尤其是額葉，提示腦區(qū)老化與年齡衰老并不同步，不同腦區(qū)老化也不同步［5］。有學(xué)者對(duì)老齡腦的標(biāo)本進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在一定年齡范圍內(nèi)大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量并不隨加齡而減少;老齡腦神經(jīng)細(xì)胞體積縮小，但并不一定發(fā)生死亡或消失［6］。

對(duì)200例健康人進(jìn)行了為期16年以上的前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅區(qū)皮層、顳上回神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量并不隨年齡增長減少。海馬是學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的主要腦區(qū)，其主要的外來傳入來自內(nèi)嗅皮層，海馬萎縮是老年癡呆的重要病理表現(xiàn)。相對(duì)結(jié)構(gòu)改變而言，海馬神經(jīng)元的功能減退在認(rèn)知障礙中起更重要的作用。正常增齡常有皮質(zhì)和白質(zhì)的特異性病理和神經(jīng)化學(xué)改變，特別是在額葉和顳葉，同時(shí)伴發(fā)特異性任務(wù)執(zhí)行相關(guān)腦活動(dòng)改變［7］。Pellicciari等［8］研究顯示，在生理性老化進(jìn)程中皮層仍保留神經(jīng)突觸可塑性，老年人在執(zhí)行簡單和復(fù)雜運(yùn)動(dòng)相關(guān)活動(dòng)時(shí)雙背側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)活動(dòng)更強(qiáng)，這種神經(jīng)可塑性常常發(fā)生在70歲以下健康老人;在年老動(dòng)物中，突觸轉(zhuǎn)換的始動(dòng)比較慢，但是一旦發(fā)動(dòng)，則進(jìn)展速度與年輕動(dòng)物相同。老年人增齡性認(rèn)知改變與老化并不平行，可能與腦網(wǎng)絡(luò)差異表達(dá)有關(guān)。那么，對(duì)于腦老化的研究，需要在活體腦的整體水平、神經(jīng)細(xì)胞水平、分子水平進(jìn)行研究，這一直是困擾神經(jīng)科學(xué)研究的難題。分子影像學(xué)的研究進(jìn)展解決了這一難題，分子影像學(xué)就是活體狀態(tài)在細(xì)胞和分子水平應(yīng)用影像學(xué)方法對(duì)生物過程進(jìn)行定性和定量研究，傳統(tǒng)影像診斷顯示的是一些分子改變的終效應(yīng)，而分子影像學(xué)探查疾病過程中基本的分子異常。分子影像學(xué)的成像技術(shù)主要有3種:核醫(yī)學(xué)、磁共振、光學(xué)成像(optical imaging)。其中磁共振分子影像學(xué)應(yīng)用更為廣泛［9］。

2 磁共振分子影像學(xué)的發(fā)展

磁共振是一種物理現(xiàn)象，1973年Tamterbur等首先報(bào)道磁共振成像技術(shù)，成為醫(yī)學(xué)影像診斷的手段之一［10］。傳統(tǒng)的磁共振影像學(xué)是以生物體的物理、生理特性作為成像對(duì)比的依據(jù);隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)展，1999年美國哈佛大學(xué)Weissleder等［11］提出了分子影像學(xué)(molecular imaging)的概念。分子水平的磁共振成像是以體內(nèi)特定分子作為成像對(duì)比度的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，能在真實(shí)、完整的人或動(dòng)物體內(nèi)，通過圖像直接顯示細(xì)胞或分子水平的生理和病理過程。從而定性或定量的研究生物組織內(nèi)病變細(xì)胞的基因表達(dá)、代謝活性高低及細(xì)胞內(nèi)生物活動(dòng)狀態(tài)等結(jié)構(gòu)及功能變化的生理過程及病理機(jī)制?，F(xiàn)有的磁共振分子影像技術(shù)主要可分為兩類，即以非水分子為成像對(duì)象的分子影像技術(shù)和以水分子為成像對(duì)象的分子影像技術(shù)。以水分子為成像對(duì)象的分子影像技術(shù)指的是用常規(guī)的以水分子中質(zhì)子為成像對(duì)象的成像方法來間接地表征體內(nèi)某一特定的分子過程;以非水分子為成像對(duì)象的分子影像主要是指化學(xué)位移成像。研究者可選擇核磁共振可見的生物體內(nèi)固有的或外源性的、與體內(nèi)某一特定分子過程有關(guān)的化合物或代謝物作為分子探針，直接通過化學(xué)位移成像的方法來測定其在體內(nèi)的分布。根據(jù)不同的成像序列將頭MRI分為:(1)微MRI(micro MRI):可以直接顯示活體代謝、采集核糖核酸信息，然后重建出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、成分、代謝過程的MRI圖像。(2)磁共振波譜技術(shù)(MRS):能得到比MRI更多的信息，可見生物分子譜和化學(xué)譜圖，代表分子代謝過程的不同方面和細(xì)胞內(nèi)特定物質(zhì)的含量［12］。(3)超高分辨率技術(shù)(fMRI):利用 BOLD/ASL［13］方法，可在大腦結(jié)構(gòu)性損傷發(fā)生前，檢出可能引起記憶缺陷的大腦活動(dòng)細(xì)胞變化，進(jìn)一步從整體上檢測人體解剖結(jié)構(gòu)、生理、病理、血流動(dòng)力學(xué)、生化、細(xì)胞功能的綜合信息指標(biāo)。(4)擴(kuò)散技術(shù):利用水分子從高濃度區(qū)向低濃度區(qū)擴(kuò)散的特點(diǎn)進(jìn)行成像，探查早期細(xì)胞內(nèi)水分子的代謝規(guī)律。利用特異性對(duì)比劑直接顯示蛋白、核酸或某一特定分子的變化規(guī)律，采集信息成像。隨著磁共振分子影像技術(shù)的不斷改進(jìn)，磁共振分子影像更接近于人體生命本質(zhì)［14］。

3 磁共振分子影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)腦老化認(rèn)識(shí)的影響

分子水平的磁共振成像建立在傳統(tǒng)MRI成像技術(shù)基礎(chǔ)上，它將非特異性物理成像轉(zhuǎn)為特異性分子成像。(1)可準(zhǔn)確、直觀地觀察到腦功能活動(dòng)的部位和范圍，與腦磁圖和腦電圖結(jié)合后，可更加全面地定位大腦皮質(zhì)功能區(qū);(2)可在生理狀態(tài)下，無創(chuàng)地研究人腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng);(3)從整體水平上研究腦的功能和形態(tài)變化，從而克服了離體組織細(xì)胞和分子生物學(xué)研究不足;(4)使活體分子神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)受體研究成為可能，結(jié)合尸解可得到更深入的研究結(jié)果;(5)可在同一個(gè)體進(jìn)行多次、重復(fù)實(shí)驗(yàn)磁共振分子影像學(xué)技術(shù)將復(fù)雜、高級(jí)的精神意識(shí)納入了研究的軌道，探索大腦與行為、大腦與思維的關(guān)系［13］。

目前，應(yīng)用較普遍的是fMRI技術(shù)，簡述fMRI原理如下。廣義的fMRI包括三類:(1)腦血流測定技術(shù)，包括注射造影劑、灌注加權(quán)和目前的BOLD效應(yīng)成像;(2)腦代謝測定技術(shù)，包括1H和31P的化學(xué)位移成像;(3)神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)，包括擴(kuò)散張量和磁化學(xué)轉(zhuǎn)移成像。目前應(yīng)用最廣泛的是BOLD效應(yīng)的fMRI。BOLD效應(yīng)fMRI是基于神經(jīng)元功能活動(dòng)對(duì)局部氧耗量和腦血流影響程度不匹配所導(dǎo)致的局部磁場性質(zhì)變化的原理。血紅蛋白包括含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白，兩種血紅蛋白以磁場有完全不同的影響。氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)，對(duì)質(zhì)子弛豫沒有影響。去氧血紅蛋白屬順磁物質(zhì)，可產(chǎn)生橫向磁化弛豫時(shí)間(T2)縮短效應(yīng)(perferential T2 proton relaxation effect，PT-PRE)。因此，當(dāng)去氧血紅蛋白含量增加時(shí)，T2加權(quán)像信號(hào)減低。當(dāng)神經(jīng)無興奮時(shí)，電活動(dòng)引起腦血流量顯著增加，同時(shí)氧消耗量也增加，但增加幅度較低，其綜合效應(yīng)是局部血液氧含量的增加，去氧血紅蛋白的含量減低，削弱了PT-PRE，T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)?？傊?，神經(jīng)元興奮能引起局部T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)，反過來就是T2加權(quán)像信號(hào)能反映局部神經(jīng)元的活動(dòng)［15－18］。

有研究者對(duì)10例成功老齡和9例輕度認(rèn)知功能損害患者進(jìn)行詞匯流暢性作業(yè)的功能磁共振成像檢查，比較2組的詞匯流暢性作業(yè)和腦激活結(jié)果，結(jié)果表明:(1)成功老齡組平均激活強(qiáng)度大于MCI組，2組間各腦區(qū)激活體積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)成功老齡組腦激活呈一致優(yōu)勢側(cè)偏，左頂葉、前額葉(包括背外側(cè)皮質(zhì))、扣帶前回及雙側(cè)枕葉的激活明顯。(3)輕度認(rèn)知功能損害組的腦激活總體上無偏側(cè)性，除右前額葉外，腦激活普遍低下，枕葉無明顯激活［19］。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，超分辨率的磁共振技術(shù)逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用，勢必將會(huì)極大的促進(jìn)腦老化的研究。

腦老化是生理、病理、心理等的復(fù)雜過程的綜合體，是生物發(fā)育過程的一個(gè)特定階段，是生命現(xiàn)象服從生物學(xué)規(guī)律。相信隨著磁共振分子水平成像的不斷深入，分子生物學(xué)理論技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)于活體大腦的研究及認(rèn)識(shí)腦老化過程和腦老化相關(guān)疾病的診治具有重要意義。

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