卡馬西平引起藥疹的特征分析

丁學(xué)開 劉永

卡馬西平治療癲癇和外周神經(jīng)痛有較好療效，而且價格較低，臨床上作為治療該病的第一線藥物。隨著其臨床廣泛使用，其所致的藥物反應(yīng)近年來有增多趨勢。2006年3月至2008年2月，本文收集5例由卡馬西平所致藥疹病例，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 5例均為我院住院確診為卡馬西平所致藥疹患者。

例1．男，24歲，患者于2006年3月因“癲癇病”而口服卡馬西平，0．1 g，3次/d。約服3周左右，皮膚開始出現(xiàn)麻疹樣小丘疹，2 d后全身皮膚出現(xiàn)紅斑、水皰，口腔、眼睛、腋部、頸部皺折處皮膚糜爛、潰瘍，伴有高熱。入院后診斷為“重癥藥疹”，立即停服卡馬西平，經(jīng)大劑量皮質(zhì)激素、抗生素、組織胺藥物及支持療法綜合治療，15 d痊愈出院。

例2．女，50歲，2007年8月因“三叉神經(jīng)痛”口服卡馬西平0．1 g，3次/d，服藥1周，開始出現(xiàn)皮疹，逐漸加重，體檢:全身泛發(fā)多形紅斑皮損，口腔、眼睛、會陰部黏膜嚴(yán)重糜爛，雙側(cè)手足緊張性大皰，診斷為“重癥滲出性多形性紅斑性藥疹”，經(jīng)大劑量激素、抗生素及支持療法，住院23 d基本痊愈出院。

例3．女，35歲，自述因外院擬診“精神病”而于2006年10月口服卡馬西平治療，2周后首先發(fā)現(xiàn)口唇、口腔黏膜破潰滲出，同時軀干、四肢、顏面部出現(xiàn)紅斑，其上有松馳性大皰，表皮壞死松解、剝脫、滲液糜爛，外觀酷似大面積燒傷，尤以腋窩、腹股溝、軀干、四肢為甚。應(yīng)用激素、抗過敏、抗炎、支持療法、創(chuàng)面處理，20 d后患者痊愈出院。

例4．男，68歲，因“腦梗死伴右側(cè)肢體疼痛”，于2008年2月應(yīng)用卡馬西平0．1 g，3次/d，口服治療。第5天患者突然高熱，顏面部、頸部、上胸部及雙上肢出現(xiàn)指蓋大小密集紅斑，部分部位有水皰，診斷為“重癥多形紅斑藥疹”，立即停用卡馬西平，應(yīng)用激素抗過敏、抗炎、支持療法。18 d后皮疹完全消退。

例5．男，70歲，患者因“帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”于2007年6月口服卡馬西平0．2 g，3次/d。10 d后，頸部、軀干出現(xiàn)紅色斑疹。第3天，皮疹加重，全身皮膚呈暗紅色，大片表皮剝脫，尼氏征陽性，診斷為“中毒性表皮壞死性松解型藥疹”，即應(yīng)用甲強龍沖擊治療，抗感染，支持治療。1個月后好轉(zhuǎn)出院。

1．2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 5例患者均符合藥疹診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］:有明確服藥史，有一定潛伏期，起病急，皮疹廣泛對稱，排除其他內(nèi)科傳染科疾病，排除其他藥物過敏。

1．3 用藥原因 5例患者均因為神經(jīng)科疾病而用藥，其中外周神經(jīng)痛有3例，癲癇1例，精神疾病1例。

1．4 潛伏期 4 ～20 d，平均為(13．9 ±5．9)d。

1．5 起病特點 5例均急性發(fā)病，4例起病時出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱，最高體溫在38．5 ～39．5℃。

1．6 皮膚黏膜損害特點 皮損多由輕到重。5例起初均表現(xiàn)為類似麻疹樣皮損。1～2 d內(nèi)，皮損迅速發(fā)展至全身，融合成大小不等的片狀。眼結(jié)膜、唇黏膜、口腔黏膜、外生殖器及肛周皮膚黏膜開始出現(xiàn)不同程度水皰、糜爛、滲出伴出血，其中以唇黏膜損害較重。皮損出現(xiàn)疼痛，迅速發(fā)展成大面積的表皮壞死松解及松弛性大皰皮損，尼氏征 (+)，最終發(fā)展成SEM 2例、TEN 3例。

1．7 系統(tǒng)損害 不同程度肝功能損害4例，表現(xiàn)為AST、ALT、LDH高于正常的2～4倍，輕度BUN升高，其中2例出現(xiàn)尿蛋白+～+++，尿紅細胞+～++。

2 結(jié)果

所有病例均按重癥藥疹治療原則給予停用卡馬西平，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素抗炎抗過敏，抗生素預(yù)防繼發(fā)感染，預(yù)防糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，加強創(chuàng)面護理，加強支持療法等綜合措施。糖皮質(zhì)激素有地塞米松、甲潑尼龍。相當(dāng)于等效的潑尼松用量為(1．8 ± 0．2)mg·kg－1·d－1。治療有效時間為 (9．8 ±3．2)d。5 例患者住院天數(shù)為(18．9 ±2．1)d。

3 討論

藥疹的發(fā)生與遺傳素質(zhì)有關(guān)。卡馬西平代謝的個體差異與遺傳基因多態(tài)性密切相關(guān)［2］。已有研究證明個體間CYP3A4活性的差異85%是由遺傳基因多態(tài)性決定的［3，4］。

卡馬西平的不良反應(yīng)除引起皮膚黏膜反應(yīng)外，還可引起發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、假性淋巴瘤綜合征、血清病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征及血管炎等［5］。國內(nèi)外文獻已報道卡馬西平所致的重癥藥疹有SEM、TEN、SEM/TEN、剝脫性皮炎 (exfoliative dermatitis，ED)［6，7］。研究結(jié)果顯示，重癥藥疹組患者出現(xiàn)藥疹的潛伏期較非重癥組時間長，分析可能與卡馬西平吸收特點有關(guān)［8］。潛伏期越長，卡馬西平在體內(nèi)的中間代謝產(chǎn)物就蓄積的越多，引發(fā)免疫反應(yīng)的免疫原就越多，越易發(fā)展成重型藥疹。提示對于潛伏期長的藥疹患者尤須警惕其發(fā)展成為重癥藥疹的可能性。有研究認為發(fā)熱程度與皮損的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［9］。

本組5例由卡馬西平引起的為重癥藥疹。其臨床上有以下特點:(1)潛伏期 4～20 d，平均潛伏期(13．9 ±5．9)d。(2)起病急，出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱，甚至高熱。(3)皮膚黏膜損害，起初較輕，但皮膚黏膜損害進展快，范圍廣泛而嚴(yán)重，易發(fā)展成重癥藥疹。黏膜損害以口腔粘膜重。(4)系統(tǒng)損害:以肝腎功能損害多見。(5)本組病例糖皮質(zhì)激素有效劑量等效潑尼松平均為(1．8 ±0．2)mg·kg－1·d－1，若 4 ～5 d 療效不顯著者，為避免較大糖皮質(zhì)激素用量的不良反應(yīng)，可并用靜脈注射免疫球蛋白20 g/d，共3～5 d。加強支持、對癥處理和創(chuàng)面護理，2～4周有望治愈。

1 吳志華主編．現(xiàn)代皮膚性病學(xué)．第1版．廣州:廣東人民出版社，2000．184-198．

2 Hsieh KP，Lin YY，Cheng CL，et al．Novelmutations of the CYP3A4 in Chinese．Drug Metab Dispos，2001，29:268-273．

3 Eiselt R，Domanski TL，Zibat A，et al．Identification and functional characterizations of eight CYP3A4 protein variants．Pharmagenetics，2001，11:447-458．

4 Lamba JK，Lin YS，Thummel K，et al．Common allelicvariants of cytochrome P4503A4 and their prevalence indifferent populations．Pharmacogenetics，2002，12:121-132．

5 Misra UK，Kalita J，Rathore C．Phenytoin and ca-rbamazepine cross reactivity:reportof a case and review of literature．Postgrad Med J，2003，79:703-704．

6 丁寧，張邊江，張素娥．重癥卡馬西中過敏1例報告．河北醫(yī)藥，2009，31:763．

7 Lam NS，Yang YH．Clinical characteristics of childhood erythemamultiforme，Steven-Johson syndrome and toxicepidermalnecrolysis in the children of Chinese Taiwan．JMicrobial Immunol Infect，2004，37:366-370．

8 AlexishviliMM，Rukhadze MD，Okujava VM．Simultaneous determination of carbamazepine and carbamazepine．10．ll-epoxide by using microcolumn HOLC:Study of pharmacokinetics of carbamazepine in a volunteer．Biomed Chromatogr，1997，11:36-41．

9 陳子怡，周列民，周玨倩．抗癲癇藥物所致重型藥疹及危險因素分析．醫(yī)學(xué)信息，2006，19:1989-1990．