四逆散抗抑郁機制研究

覃朗

四逆散抗抑郁機制研究

覃朗

四逆散是治療抑郁癥療效好且副作用少的藥物。本文通過查閱近年來國內(nèi)外有關(guān)文獻，從神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的層面對四逆散的抗抑郁生化機制研究進展進行綜述。

四逆散；抗抑郁；機制

四逆散為張仲景《傷寒論》首載，由柴胡、芍藥、枳實、炙甘草組成，具有疏肝解郁、調(diào)和肝脾的功效，是治療肝氣郁結(jié)型抑郁癥的祖方。本方配伍的獨特規(guī)律及效用的優(yōu)越性已為長年累月的臨床實踐所證實。與抗抑郁西藥相比，四逆散能顯著改善患者癥狀、維持藥物作用時間、長期使用不易產(chǎn)生耐藥性和嚴重毒副作用。本文綜述四逆散抗抑郁的生化機制研究進展。

1 抑郁癥病因病機

抑郁癥是一類以顯著而持久的心境低落狀態(tài)為主要臨床特征的情感性精神障礙。祖國醫(yī)學(xué)將之歸屬于“郁證”范疇。慢性、低水平、長期的應(yīng)激源是促進抑郁發(fā)生、加重的主要病因。其病機是應(yīng)激引起機體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)失衡：①應(yīng)激引起下丘腦-垂體-腎上腺(HPA) 軸活動亢進、血漿糖皮質(zhì)激素(GC)濃度升高[1]。海馬是中樞GC受體含量最高的腦區(qū)，過高的GC水平導(dǎo)致GC受體過度激活，損傷海馬，引起情志活動的異常。②應(yīng)激可使海馬興奮性毒性氨基酸谷氨酸(Glu)含量增加[2]，造成細胞外Glu堆積。Glu與細胞突觸后膜N-甲基-D-天(門) 冬氨酸(NMDA)受體結(jié)合，促進Ca2+內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca2+增加，Ca2+與CaM偶聯(lián)并結(jié)合于胞漿中相應(yīng)的位點上激活NOS，催化NO的生成。升高的NO一方面抑制Glu的攝取，加重細胞外Glu堆積；另一方面促使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成增多，進一步促進Glu的釋放，從而溶解細胞骨架、分解某些蛋白質(zhì)、改變某些基因的表達，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。③“單胺假說”[3]是首個抑郁癥的神經(jīng)生物化學(xué)理論，認為體內(nèi)NE或5-HT相對或絕對不足是引起抑郁癥發(fā)生的主要原因。GC高水平引起腦內(nèi)單胺類神經(jīng)功能失衡，5-HT能、NA能和DA能低下。④免疫細胞因子分泌失衡亦可引起GC升高。

2 四逆散抗抑郁機制

四逆散對HPA軸具有整體調(diào)節(jié)作用；對應(yīng)激中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、神經(jīng)肽、激素、環(huán)核苷酸系統(tǒng)以及即早基因Fos蛋白表達等有明顯影響，表現(xiàn)出多層次、多靶點以及多環(huán)節(jié)的作用特點。作用的腦區(qū)涉及下丘腦、海馬、杏仁核等。

2.1 影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

四逆散有效部位能改善小鼠抑郁行為[4]。其作用機制是：①升高額葉[5]、紋狀體[6]、海馬[7]、下丘腦[8]NE、DA、5-HT含量；使NE/5-HT、DA/5-HT、NE/DA接近或恢復(fù)至正常水平，調(diào)節(jié)單胺能神經(jīng)功能狀態(tài)。②對抗慢性應(yīng)激引起的大鼠海馬與皮質(zhì)5-HT1A受體mRNA表達降低[9]，通過正向調(diào)節(jié)海馬5-HT1ARmRNA基因表達，促進神經(jīng)元再生，逆轉(zhuǎn)HPA軸的功能亢進。

2.2 保護海馬神經(jīng)元

四逆散具有多途徑保護海馬神經(jīng)元的作用：①降低應(yīng)激性抑郁癥大鼠血清皮質(zhì)酮含量[10]；②降低海馬高濃度Glu和天冬氨酸含量[11]，防止興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用；③降低海馬NMDA受體通道開放概率，對抗此受體介導(dǎo)的高濃度Glu興奮性毒性引起海馬損傷的作用[12]；④降低神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體TrkB蛋白表達，降低海馬神經(jīng)元凋亡率[13]；⑤對皮質(zhì)酮、Glu所致的細胞損傷具有保護作用[14]，能明顯升高PC12細胞(大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞)中cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和p-CREB的表達，提高磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子CREB水平[15]；⑥抑制海馬神經(jīng)元NOS的高表達， 避免NO升高損害神經(jīng)元[16]。

2.3 調(diào)節(jié)HPA軸功能

應(yīng)激引起HPA軸功能亢進，表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)以及皮質(zhì)醇(CORT)的大量合成和分泌。實驗表明，慢性心理應(yīng)激大鼠下丘腦CRHmRNA表達增高，CRH合成和分泌增加，CRH作用于CRH受體，通過基因表達促進合成與釋放GC，增強HPA軸的功能。四逆散可降低下丘腦CRHmRNA表達[17]；降低下丘腦CRH及血中CORT、ACTH的含量，可有效調(diào)節(jié)心理應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸的亢進狀態(tài)[18]。

2.4 調(diào)節(jié)免疫功能

HPA軸功能亢進激活免疫系統(tǒng)。Smith[19]提出的“抑郁癥的巨噬細胞理論”指出巨噬細胞因子的過度釋放是造成抑郁的主要原因。巨噬細胞合成大量的白細胞介素(IL)，血液循環(huán)中的IL-1β達到一定濃度時，可以激活HPA軸、提高GC的水平。動物實驗顯示，四逆散可降低IL-1βmRNA表達水平[20]，從而降低IL-1β；升高主要免疫器官—胸腺及脾指數(shù)[21]，說明四逆散可調(diào)節(jié)免疫功能。

2.5 調(diào)節(jié)第二信使表達

cAMP作為激素作用的第二信使，參與神經(jīng)遞質(zhì)的信號傳遞，維持情緒的正常。慢性心理應(yīng)激大鼠下丘腦cAMP含量增加。四逆散可降低下丘腦cAMP含量[17]、減少c-fos蛋白的表達[22]，說明四逆散可通過影響下丘腦環(huán)核苷酸系統(tǒng)參與對慢性應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控。

3 結(jié)語

四逆散是治療抑郁癥療效好且副作用少的藥物。其作用機制主要是提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量；保護海馬神經(jīng)元；抑制HPA軸功能亢進；調(diào)節(jié)免疫功能和第二信使功能。四逆散的有效活性成分主要為柴胡皂苷、芍藥苷、柚皮苷和甘草酸。目前亟待將四逆散有效活性成分進行系統(tǒng)的藥理毒理研究，建立量效關(guān)系，確定其中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或物質(zhì)群，有望將療效確切的傳統(tǒng)方藥開發(fā)成為中成藥。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.14.018

530023 廣西藥科學(xué)校 (覃朗)