腦出血治療進(jìn)展

王珀 李月春

1 腦出血治療的發(fā)展

腦出血的治療一直是神經(jīng)內(nèi)外科探討的重點(diǎn)。早在1903年,由Cushing醫(yī)生提出手術(shù)治療的可行性和手術(shù)指征。1961年,英國Mokissock等進(jìn)行了大宗病例(180例)HICH外科治療的隨機(jī)對照研究。結(jié)果表明,發(fā)病后6個月外科手術(shù)組的病死率為60%,而內(nèi)科組為51%,由此得出內(nèi)科治療優(yōu)于外科治療的結(jié)論。Mendelow等收集全球27個國家的腦出血患者，隨即分為手術(shù)治療組及藥物治療組，兩組治療痊愈率分別26.1%和23.8%，病死率分別37.6%和36.3%，兩組的差異無顯著意義[1]。迄今為止尚無確切證據(jù)證明手術(shù)治療優(yōu)于內(nèi)科治療。

內(nèi)科治療在1989年由美國卒中協(xié)會發(fā)布的卒中診治推薦指南中對于出血性卒中的藥物治療并未做詳細(xì)論述。直到1999年AHA自發(fā)性ICH處理指南發(fā)布才對腦出血的藥物及治療有了較系統(tǒng)的指導(dǎo)建議。2007年AHA成人自發(fā)性腦出血治療指南科學(xué)系統(tǒng)全面的對腦出血的診治提出指導(dǎo)意見，但急性期的降壓治療、手術(shù)時機(jī)的選擇、腦出血后功能恢復(fù)等問題仍存在爭議。所以，至今對于出血性卒中的治療仍存在很多分歧，以至于對于腦出血的治療各國、各地存在很大差異。

2 腦出血治療理論基礎(chǔ)

腦出血病理生理有三個重要階段：1)腦動脈的破裂；2)血腫形成及擴(kuò)大；3)血腫周邊的水腫。這三個階段互相影響，是引起腦出血早期神經(jīng)功能惡化及后期預(yù)后的重要因素。要提高腦出血的治療效果，就應(yīng)根據(jù)不同的病理生理損傷機(jī)制，盡早采取不同的干預(yù)措施，阻止進(jìn)一步的損傷。目前以下措施有些是腦出血推薦指南中得到推薦的，有的是臨床工作中積累總結(jié)的，有的尚在試驗研究中，需要進(jìn)一步完善肯定。

2.1 控制腦血腫增大 以前一直認(rèn)為ICH發(fā)生時的活動性出血多是一次性的,很少持續(xù)1h以上。但目前有臨床研究證實,正常凝血狀態(tài)的患者具有早期血腫擴(kuò)大的現(xiàn)象,成為ICH后預(yù)后不良的決定性因素。血腫擴(kuò)大主要發(fā)生在出血后數(shù)小時內(nèi),很少發(fā)生于24h后,2/3的患者在基線掃描1h內(nèi)CT就顯示出明顯的血腫擴(kuò)大,說明ICH存在動態(tài)過程。所以早期積極控制血腫擴(kuò)大對腦出血病人的預(yù)后有著重要意義。

2.1.1 控制血壓 血壓管理一直是腦出血急性期治療中最爭議的問題。理想的血壓是既要降低血壓控制破裂血管再出血，又要避免過度降壓影響腦灌注。AHA和EUIS指南均指出：應(yīng)避免過快的降壓，避免收縮壓下降幅度＞20%。對于連續(xù)檢測提示顱內(nèi)壓升高的患者，其目標(biāo)血壓應(yīng)適當(dāng)提高，以保證足夠的腦灌注壓，降壓藥應(yīng)選擇起效快且半衰期短的靜脈制劑。2007年美國心臟病學(xué)會(AHA)指南建議[2]：(1)如果收縮壓＞200mmHg或平均動脈壓＞150mmHg，要考慮用持續(xù)靜脈滴注積極降低血壓，血壓的監(jiān)測頻率為每5分鐘一次；(2)如果收縮壓＞180mmHg或平均動脈壓＞130mmHg，并有疑似顱內(nèi)壓升高的證據(jù)，要考慮監(jiān)測顱內(nèi)壓，用間斷或持續(xù)的靜脈給藥降低血壓，以保證腦灌注壓＞60～80mmHg；(3)如果收縮壓＞180mmHg或平均動脈壓＞130mmHg，并且沒有顱內(nèi)壓升高的證據(jù)，考慮用間斷或持續(xù)的靜脈給藥輕度降低血壓(例如，平均動脈壓110mmHg或目標(biāo)血壓為160/90mmHg)，每隔15min給患者做一次臨床復(fù)查，使收縮壓維持在180mmHg以下，平均動脈壓維持在130mmHg以下。中國指南推薦：血壓＞200/100mmHg時，可降顱內(nèi)壓同時慎重平穩(wěn)降壓治療，使血壓維持在略高于發(fā)病前水平或180/105mmHg左右，收縮壓170～200mmHg或舒張壓100～110mmHg，可暫時不用降壓，收縮壓＜165mmHg或舒張壓＜95mmHg，不需要降壓治療。目前為止，對于原發(fā)性ICH而言,幾乎沒有前瞻性研究支持一個特定的血壓閾值，也不清楚在ICH發(fā)病后數(shù)小時內(nèi)積極控制血壓能否在不影響血腫周圍腦組織灌注的情況下減少出血。目前由NINDS資助的急性腦出血抗高血壓治療(Antihypertensive Treatment in Acute CerebralHemorrhage,ATACH)研究于2005年開始,旨在對ICH患者的血壓控制進(jìn)行探討。這項研究計劃將收縮壓降至3個預(yù)定水平:170～200mmHg、140～170mmHg和110～140mmHg。另外,一項Ⅲ期國際隨機(jī)試驗—急性腦出血強(qiáng)化血壓降低(Inten-sive Blood Pressure Reduction in Acute CerebralHemorrhage,INTERACT)研究顯示：在密切監(jiān)護(hù)下早期積極的降壓是可行并安全的治療措施，對腦出血患者可限制其腦內(nèi)持續(xù)出血大約20%～30%。2008年啟動的INTERACT-2旨在進(jìn)一步確定腦出血急性期積極降壓治療的安全性?？梢娔X出血急性期的降壓治療仍存在分歧，需進(jìn)一步探討研究。

2.1.2 止血治療 既往因認(rèn)為高血壓腦出血是一個短暫時間，故一般不主張用止血藥物。近年來隨著腦出血發(fā)病機(jī)制及rFⅦa的研究，提倡在早期使用rFⅦa。rFⅦa早期被批準(zhǔn)用于治療體內(nèi)存在Ⅷ因子或Ⅸ因子抗體的血友病患者的出血。據(jù)報道,它同樣能減輕非凝血病患者的出血。rFⅦa與組織因子的相互作用會刺激凝血酶產(chǎn)生，rFⅦa也能激活活化的血小板表面的Ⅹ因子,從而增強(qiáng)損傷部位的凝血酶爆發(fā)。凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白,后者形成穩(wěn)定的凝血塊。在有關(guān)rFⅦa安全劑量的臨床實驗中(2005)，結(jié)果顯示在急性期使用rFⅦa，劑量從5～160g/kg,并沒有顯著增加血栓并發(fā)癥的發(fā)病率。另一個實驗rFⅦa是否可以有效減少血腫體積增大的大型臨床隨即對照實驗顯示：出血發(fā)生4H內(nèi)使用rFⅦa可以減少顱內(nèi)血腫的增大，降低患者的病死率，以及改善90天的神經(jīng)功能[3]。但在2007年完成的3期臨床實驗并未顯示其可以減少腦出血病人90天的死亡率和致殘率，仍需大規(guī)模的臨床實驗證實[4]。

2.1.3 早期手術(shù)治療 腦出血后，致殘及致死的主要原因是血腫的顱內(nèi)占位效應(yīng)及血腫本身對腦及血管的一系列病理損害。理論上手術(shù)能及時清除腦內(nèi)血腫，減少或解除血腫對周圍組織的壓迫，使被擠壓移位的部分腦組織及時復(fù)位，改善局部循環(huán)，使繼發(fā)性腦水腫，腦缺氧減輕，顱內(nèi)壓降低，能明顯降低死亡率，提高生存質(zhì)量。

目前手術(shù)治療方法有：1)開顱血腫清除手術(shù)；2)微侵襲手術(shù)；3)小骨窗血腫清除術(shù)；4)CT導(dǎo)向穿刺血腫抽吸術(shù)，錐顱血腫碎吸術(shù)；5)立體定向清除術(shù)；6)立體定向內(nèi)窺鏡手術(shù)；7)神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)手術(shù)。

腦出血手術(shù)時機(jī)的選擇是目前尚存爭議的。部分學(xué)者認(rèn)為,腦出血在發(fā)病早期(＜6h)因血腫多呈固態(tài)形式,穿刺抽吸血腫很困難,易引起再出血,故不主張超早期穿刺抽吸。另有臨床研究及動物實驗均證明[5]超早期(≤7h)微創(chuàng)術(shù)治療優(yōu)于早期或延期手術(shù)。研究表明,高血壓腦出血發(fā)病后20～30min即已形成血腫的最大范圍而出血停止,6～7h血腫周圍神經(jīng)組織出現(xiàn)水腫、變性,此時如及時解除壓迫,受損神經(jīng)元尚可恢復(fù),繼發(fā)性的腦損傷輕,病后腦功能恢復(fù)良好,后遺癥少。有研究對6～24h和＞24h兩個時間段進(jìn)行比較,結(jié)果顯示:7～24h組病死率明顯低于＞24h組。因此盡早清除血腫是阻止再出血、控制腦水腫、搶救成功的關(guān)鍵,對降低病死率、提高生存質(zhì)量起著重要作用。

2.2 控制腦水腫 有學(xué)者研究表明，很多機(jī)制參與了腦出血后腦水腫的形成，針對每個機(jī)制采取相應(yīng)的治療措施,可能會阻止腦組織進(jìn)一步損傷。但目前多數(shù)方法還處在動物實驗探討階段，尚未應(yīng)用于臨床，但其為腦出血的治療提供了發(fā)展空間。

2.2.1 腦血腫清除 有研究表明腦出血后血腫本身在腦水腫形成中起到主要作用。腦內(nèi)血腫釋放的某些活性物質(zhì)及血液成分可能是腦血腫產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦水腫區(qū)的蛋白來自血腫本身。有人證實凝血酶在腦出血后腦水腫形成中起著非常重要的作用。另外，血紅蛋白、白細(xì)胞、炎性因子、補(bǔ)體途徑、MMP9、水通道蛋白等物質(zhì)均與腦出血后腦水腫的形成密切相關(guān)，他們均來自腦血腫本身。所以，超早期血腫清除在理論上是最好的治療措施。

2.2.2 控制炎性反應(yīng) 理論上，腦出血后血腫本身對局部腦組織的損害繼而發(fā)生一系列炎性反映，是造成腦水腫的重要因素之一。應(yīng)用類固醇應(yīng)該是積極有效的，但腦出血應(yīng)用類固醇的隨機(jī)對照實驗證明其無效，且合并嚴(yán)重的并發(fā)癥。也有學(xué)者表示，目前并沒有高質(zhì)量的隨機(jī)對照實驗證明類固醇的作用，需進(jìn)一步研究證實它的作用。目前腦出血患者常規(guī)不使用類固醇。

2.2.3 抑制補(bǔ)體活化 Xi等通過動物實驗證實補(bǔ)體系統(tǒng)活化在腦出血導(dǎo)致的腦水腫中起到重要作用[6]，所以理論上防止補(bǔ)體活化可能是治療腦出血后腦水腫的方法之一。

2.2.4 凝血酶抑制劑 Argatrobam是精氨酸的衍生物，是特異性凝血酶抑制劑，能顯著減輕腦水腫，提示Argatrobam可能是控制腦出血后腦水腫的有效治療措施，但目前并無臨床資料證明它的效果。

2.2.5 亞低溫療法 局部亞低溫腦保護(hù)治療結(jié)合常規(guī)治療能減輕腦出血患者腦水腫量，改善腦出血患者的神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效[7]。國內(nèi)外許多實驗和臨床研究表明體溫控制在32～34℃的亞低溫方法在治療腦損傷時具有肯定的療效,不但能減輕腦損傷后的病理損害程度而且能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),顯著降低病死率及致殘率[8]。目前，亞低溫治療腦出血的臨床研究廣泛展開,雖然取得了一些成效,但仍有一些問題有待于進(jìn)一步探討,如亞低溫治療的時間窗的問題,臨床需要一套安全有效的降溫方法,精確的腦溫測量方法,實施規(guī)范和觀察指標(biāo),還有并發(fā)癥的防治,都是今后有待解決的問題。

3 展望

結(jié)合腦出血發(fā)生，發(fā)展的病理基礎(chǔ)，可見腦出血后血腫本身，血腫的增大及腦水腫的發(fā)生是影響神經(jīng)功能和預(yù)后的重要原因。腦水腫與血液凝固、凝血酶生成和稍晚期的紅細(xì)胞破壞、血紅蛋白釋放有密切關(guān)系，補(bǔ)體激活和炎癥反應(yīng)也在其中發(fā)揮作用。早期血腫清除術(shù)能夠干擾血腫擴(kuò)大，水腫形成，阻斷血腫內(nèi)各種有毒成分的級聯(lián)反應(yīng)，理論上是最佳的治療措施,但仍需大量臨床隨即實驗驗證其利弊及時機(jī)的選擇，同時腦水腫發(fā)展過程中的理論研究為組織腦出血的治療提供了發(fā)展空間，有待于我們進(jìn)一步研究。

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