抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施

孫靜，韓文志*，柳燕（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春00；.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春00；.吉林大學(xué)第四醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春004）

抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施

孫靜1，韓文志2*，柳燕3
（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130021；2.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130021；3.吉林大學(xué)第四醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130041）

抗腫瘤藥物在臨床應(yīng)用中存在一定的不良反應(yīng)，可采取有效防治措施，盡量減少其發(fā)生并降低其嚴(yán)重程度，提高腫瘤患者用藥的耐受性和治療依從性，改善患者生活質(zhì)量，增強(qiáng)腫瘤化療效果。隨著腫瘤靶向治療研究的深入，將會(huì)使抗腫瘤藥物盡可能減少對(duì)人體正常組織的損傷，有選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮最大的抗腫瘤效應(yīng)。

抗腫瘤藥物；不良反應(yīng)；防治措施

腫瘤化學(xué)治療是現(xiàn)階段腫瘤治療最重要、最有效的方法之一。隨著醫(yī)療水平的不斷提高和抗腫瘤新藥的不斷出現(xiàn)，腫瘤化療取得了喜人成效，然而由于抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞缺乏或僅有較低選擇性，在殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)正常的組織和細(xì)胞也有損害，不可避免地產(chǎn)生一些不良反應(yīng)?？鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還限制腫瘤化療的用藥劑量和療程，影響療效，因此在一定程度上又制約了腫瘤化療的應(yīng)用和發(fā)展。不良反應(yīng)是在正常劑量下用藥產(chǎn)生的，雖不可避免，但是可以預(yù)見(jiàn)和防治。

1 骨髓抑制不良反應(yīng)

應(yīng)用抑制骨髓的抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，對(duì)造血功能低下或既往化療放療出現(xiàn)過(guò)白細(xì)胞及血小板低下者，應(yīng)禁用或慎用。用藥前后要進(jìn)行血常規(guī)檢查，每次化療前要求白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）大于3.5 ×109／L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）大于80×109／L，治療過(guò)程中每周檢測(cè)血常規(guī)1次。由于白細(xì)胞減少出現(xiàn)較早，所以要密切檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化，原則上若白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于2×109L時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行保護(hù)性隔離并給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）、重組人巨噬細(xì)胞集落刺激因子（CSF-GM）。但這需停藥而影響化療療程的如期進(jìn)行，因此在化療藥物給藥結(jié)束后24～48 h既開(kāi)始給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，可以預(yù)防白細(xì)胞減少癥的發(fā)生，保證化療的順利進(jìn)行。若出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制（白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1×109L）時(shí)，應(yīng)及時(shí)入住層流病房，給予廣譜抗菌藥物預(yù)防感染，并適當(dāng)給予免疫增強(qiáng)劑（如甘露聚糖肽），以提高患者機(jī)體免疫力。血小板減少時(shí)要密切檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)變化，同時(shí)注意患者的出血癥狀。血小板計(jì)數(shù)低于20 ×109L時(shí)，有必要給予重組人白細(xì)胞介素-Ⅱ（rhIL-Ⅱ），以預(yù)防患者因血小板減少而引起的出血，該藥是目前治療化療導(dǎo)致血小板減少癥唯一有效的藥物。發(fā)現(xiàn)出血癥狀時(shí)可大劑量應(yīng)用止血藥、激素或輸注血小板。

2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

以惡心、嘔吐為例，是為抗腫瘤藥物引起的消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，用藥數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，其發(fā)生率達(dá)80%～90%。嚴(yán)重的嘔吐可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱和體重減輕，從而削弱患者對(duì)化療藥物的耐受性使患者拒絕化療，所以臨床對(duì)抗腫瘤藥物化療所致的惡心、嘔吐的治療對(duì)策日見(jiàn)重視［1］。

由于腫瘤化療所采用的用藥方案、劑量不同，引起惡心、嘔吐的情況與程度也不同，因此一般采用聯(lián)合用藥防治抗腫瘤藥物引起的惡心、嘔吐。常用的止吐方案：（1）5-HT3受體拮抗劑＋甲氧氯普胺＋地塞米松方案。此聯(lián)合用藥方案已成為首選的止吐方案。（2）甲氧氯普胺＋苯海拉明＋地塞米松＋地西泮方案。

在臨床上，止吐藥應(yīng)根據(jù)化療藥物劑量及患者反應(yīng)程度酌情靈活運(yùn)用，如對(duì)接受鉑類及其他高、中度致吐風(fēng)險(xiǎn)抗腫瘤藥物化療的患者，宜首選雷莫司瓊、托烷司瓊等新型強(qiáng)效的5-HT3受體拮抗劑；對(duì)接受非鉑類及低度致吐風(fēng)險(xiǎn)抗腫瘤藥物化療的患者，宜首選昂丹司瓊等低價(jià)位的藥物，進(jìn)而達(dá)到合理、經(jīng)濟(jì)的使用止吐藥物，有效防治抗腫瘤藥物引起的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

3 心臟毒性不良反應(yīng)

抗腫瘤藥物類型多，結(jié)構(gòu)差異大，導(dǎo)致繼發(fā)性心臟功能損害的機(jī)制比較復(fù)雜。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物、環(huán)磷酰胺、順鉑、氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇等常用化療藥物都可以引起不同程度的心臟毒性。

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物致心臟毒性的表現(xiàn)最為突出，已經(jīng)成為腫瘤治療過(guò)程中不可忽視的問(wèn)題。其機(jī)制是因藥物在體內(nèi)被還原為半醌，再與氧反應(yīng)致氧自由基生成增加，致使心肌線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)；另外，可能藥物與細(xì)胞內(nèi)的鐵生成蒽環(huán)—鐵螯和物，刺激機(jī)體產(chǎn)生有毒性的羥基或其他氧自由基，兩種作用共同導(dǎo)致了心臟毒性［2］。多柔比星（阿霉素）用藥早期可出現(xiàn)心律失常、竇性心動(dòng)過(guò)速、心功能紊亂和心肌肥大等癥狀；長(zhǎng)期用藥容易引起劑量依賴性的充血性心力衰竭，表現(xiàn)為各種心律不齊，心室功能明顯受損。該藥已漸被心臟毒性相對(duì)較小的藥物如表柔比星、吡柔比星等代替。

氟尿嘧啶心臟毒性發(fā)生機(jī)制是由于該藥的致冠狀血管痙攣?zhàn)饔?。臨床表現(xiàn)為心肌缺血綜合征，患者在連續(xù)輸注過(guò)程中出現(xiàn)心絞痛、心臟節(jié)律異常，嚴(yán)重者可引起心肌梗死和心源性休克。此癥狀是可逆的，常在停藥后和應(yīng)用抗缺血藥物如鈣拮抗劑或硝酸鹽后緩解。對(duì)已經(jīng)發(fā)生相關(guān)心臟毒性的患者如需再次用藥，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的心電圖變化。

盡管抗腫瘤藥物的心臟毒性表現(xiàn)多樣，部分后果嚴(yán)重，但是，只要臨床醫(yī)生注意用藥前對(duì)患者的心臟功能進(jìn)行評(píng)估，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，控制給藥劑量，治療過(guò)程中進(jìn)行心血管功能的監(jiān)測(cè)并采取相應(yīng)的預(yù)防措施，化療過(guò)程還是可以順利進(jìn)行的。

4 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

抗腫瘤藥物引起呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)以博來(lái)霉素最為嚴(yán)重，表現(xiàn)為肺炎樣病變及肺纖維化；且呈劑量依賴性，發(fā)生率約為2%～40%，死亡率高達(dá)50%。博來(lái)霉素導(dǎo)致的肺纖維化可能與其引起肺上皮細(xì)胞凋亡有關(guān)，臨床表現(xiàn)為原因不明的咳嗽、氣急，肺底出現(xiàn)干濕羅音，X線片自兩肋隔角出現(xiàn)細(xì)小網(wǎng)狀及結(jié)節(jié)陰影。甲氨蝶呤常引起過(guò)敏性肺炎，其發(fā)生與劑量無(wú)關(guān)，通常急性起病，停藥可消退，激素治療有效。其他可引起肺毒性的抗腫瘤藥物還有環(huán)磷酰胺、白消安、亞硝脲類等。

此類毒性反應(yīng)尚缺乏肯定有效的治療手段，因此，用藥前應(yīng)對(duì)患者的綜合情況進(jìn)行全面評(píng)估，嚴(yán)格掌握相關(guān)藥物的劑量、療程、禁忌癥，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)（博來(lái)霉素的累積劑量應(yīng)限制在300 mg／m2以下）。目前臨床應(yīng)對(duì)措施主要是立即停藥，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素抑制纖維母細(xì)胞的活性，減少液體的滲出，控制纖維化的發(fā)生、發(fā)展，緩解呼吸困難等癥狀，同時(shí)配合應(yīng)用有效的抗菌藥物預(yù)防感染，低劑量氧氣吸入可改善臨床癥狀。也可輔以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主的中藥治療。

5 神經(jīng)毒性不良反應(yīng)

抗腫瘤藥物中以長(zhǎng)春堿類神經(jīng)毒性較大，順鉑、卡鉑、甲氨蝶呤、紫杉醇類也可以引起一定的神經(jīng)毒性，主要包括外周神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。外周神經(jīng)病變表現(xiàn)為足趾麻木、感覺(jué)異常、腱反射減弱或消失、外周神經(jīng)炎等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變雖少見(jiàn)，但較嚴(yán)重，可危機(jī)生命或遺留嚴(yán)重后遺癥，表現(xiàn)為驚厥、癲癇樣發(fā)作、意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓和癡呆等癥狀。臨床上主要應(yīng)用維生素B1、維生素B12、甲鈷胺等藥物預(yù)防抗腫瘤藥物的神經(jīng)毒性，特殊地亞甲蘭可預(yù)防異環(huán)磷酰胺的神經(jīng)毒性；干擾素具有降低、延遲和預(yù)防順鉑引起的神經(jīng)毒性作用；神經(jīng)生長(zhǎng)因子可減少或逆轉(zhuǎn)紫杉醇的神經(jīng)毒性。

6 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)

抗腫瘤藥物引起泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要包括對(duì)尿道刺激和腎實(shí)質(zhì)的損害。異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺的代謝物丙烯醛經(jīng)尿道排出，可引起出血性膀胱炎，表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生血尿。因此，在使用大劑量異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺的同時(shí)應(yīng)使用巰乙環(huán)酸鈉（美司鈉），后者能轉(zhuǎn)化成游離巰基而與丙烯醛結(jié)合并以無(wú)毒物排出。順鉑在腎臟的蓄積和排泄量均高于其他器官，可損害近曲小管和與遠(yuǎn)曲小管，出現(xiàn)蛋白尿和管型尿，用藥前后進(jìn)行充分水化，促進(jìn)藥物的排泄，以降低順鉑的毒性?？ㄣK制劑中含甘露醇，且較少在腎臟潴留，可不必水化。甲氨蝶呤亦采用大量水化和尿液堿化處理減低毒性。亞硝基脲類（如卡莫司?。?yīng)用時(shí)可通過(guò)嚴(yán)格限制藥物劑量來(lái)降低毒性。氨磷汀可以作為首選藥物，有效減輕抗腫瘤藥物所致的腎毒性。

7 其他不良反應(yīng)

如抗腫瘤藥物的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為5%～15%，常表現(xiàn)為皮疹和藥物熱［3］。還有抗腫瘤藥物多數(shù)會(huì)損害頭皮毛囊細(xì)胞，導(dǎo)致毛囊內(nèi)增殖較快的細(xì)胞死亡，引起不同程度的脫發(fā)?；熎陂g可囑患者待冰帽冷卻頭皮，使局部血管痙攣，減少藥物在該部位的分布。對(duì)此脫發(fā)現(xiàn)象，患者均有心理準(zhǔn)備，一般停止化療后，頭發(fā)仍可再生［4］。

8 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，盡管抗腫瘤藥物在臨床應(yīng)用中存在一定的不良反應(yīng)，但可以采取有效的防治措施，盡量減少其發(fā)生并降低其嚴(yán)重程度，提高腫瘤患者用藥的耐受性和治療依從性，改善患者生活質(zhì)量，增強(qiáng)腫瘤化療效果。隨著腫瘤靶向治療研究的深入，將會(huì)使抗腫瘤藥物盡可能減少對(duì)人體正常組織的損傷，有選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮最大的抗腫瘤效應(yīng)。

［1］魏立強(qiáng).ASCO更新腫瘤患者止吐藥應(yīng)用指南［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2006-08-03.

［2］徐淑云.中華臨床藥物學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：1443-1448.

［3］陳喆，梅丹，湯志強(qiáng).口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施［J］.中國(guó)新藥雜志，2009，18（18）：1807-1810.

［4］劉欣.化療藥物所致的內(nèi)分泌紊亂［J］.中國(guó)癌癥雜志，2007，17（8）：366-369.

R285.1

A

1007－4813（2010）05－0767－02

2010－07－01）

孫靜（1963－），女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。

*通信作者：韓文志，男，主任藥師，Tel：0431-88796019，E-mail：SX6009＠yahoo.com.cn