Galectin-3 與消化道腫瘤

趙紅蓮,申興斌,王小玲

(1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院,河北承德 067000;2.河北醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院）

Galectin-3 與消化道腫瘤

趙紅蓮1,申興斌1,王小玲2△

(1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院,河北承德 067000;2.河北醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院）

Galectin-3;消化系統(tǒng)腫瘤;防治

消化系統(tǒng)腫瘤是常見的惡性腫瘤之一，包括食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌及原發(fā)性肝癌等在內(nèi)的消化系統(tǒng)腫瘤在我國有逐年上升趨勢，嚴重危害人民生命健康，是我國腫瘤防治的重點和難點[1]。Galectin-3是半乳糖凝集素家族的重要一員，廣泛表達于正常組織和腫瘤組織中，參與多種生理和病理過程，包括細胞生長和分化、細胞凋亡、細胞粘附及新生血管形成和腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移等，是目前研究惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤的熱點，本文就Galectin-3與消化道腫瘤的關(guān)系做一綜述。

1 Galectin-3的結(jié)構(gòu)

哺乳動物的半乳凝素以阿拉伯數(shù)字順序命名，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了15個成員。Galectin3是一種細胞內(nèi)和細胞外凝集素，已知與細胞表面基質(zhì)的糖蛋白相互作用。Galectin-3相對分子質(zhì)量約31×10，它包括三個結(jié)合域:NH2末端結(jié)合域，一個糖結(jié)構(gòu)識別域和一個特有的富含甘氨酸、脯氨酸和酪氨酸重復序列的結(jié)構(gòu)域。NH2末端結(jié)合域包括控制細胞靶向的12個氨基酸殘基，為與具有糖軛合物的細胞表面結(jié)合時發(fā)揮多種功能所必需。羧基末端的糖結(jié)合域可被胰蛋白酶裂解為包含140個氨基酸殘基的糖結(jié)構(gòu)識別域，這是作為Galectin-3標志的分子結(jié)構(gòu)。Galectin-3主要定位于細胞質(zhì)，也表達與細胞核、細胞表面和細胞外，通過與其相應(yīng)配體相互作用發(fā)揮多種效應(yīng)[2]。

2 Galectin-3的功能

2.1 調(diào)節(jié)細胞生長與分化 Galectin-3可調(diào)節(jié)多種細胞生長，外源性Galectin-3可刺激成纖維細胞、腎小球膜細胞和平滑肌細胞生長;內(nèi)源性Galectin-3在細胞生長中起作用。通過轉(zhuǎn)染Galectin-3反義寡核苷酸或反義cDNA使細胞系Galectin-3表達受抑制，則人類乳腺癌細胞的生長均受到明顯抑制[3]。

2.2 抗細胞凋亡作用 目前，有許多證據(jù)表明Galectin-3可以抑制細胞凋亡。Galectin-3表達增高，有利于細胞抵抗各種因素介導的細胞凋亡。Galectin-3通過調(diào)節(jié)細胞周期蛋白及其抑制因子的表達，促使細胞周期停滯在對失巢凋亡不敏感的G1后期。Galectin-3也能促使G1早期細胞周期蛋白表達及相關(guān)激酶的激活，使細胞快速通過對凋亡刺激敏感的G1早期。在凋亡刺激物的作用下，Galectin-3能轉(zhuǎn)移到核周膜，并濃縮于線粒體中，抑制細胞色素C釋放和防止線粒體遭受破壞[4]。

2.3 介導細胞粘附 細胞的粘附包括細胞與基質(zhì)的粘附和細胞與細胞的粘附。細胞與細胞外基質(zhì)的相互作用主要由整合素介導，細胞表面有許多蛋白可調(diào)節(jié)整合素的活性。Galectin-3在調(diào)節(jié)整合素類的粘附分子方面起著直接的作用[5]。由于Galectin-3對多聚糖有親和力，它也可以直接結(jié)合糖基化的細胞外基質(zhì)成分，包括成粘連蛋白、纖維蛋白、粘蛋白和Mac-2結(jié)合蛋白等，介導細胞與基質(zhì)的粘附。細胞粘附分子調(diào)節(jié)細胞與細胞外基質(zhì)間的結(jié)合，細胞與細胞的粘附包括同型粘附和異型粘附。Galectin-3與腫瘤細胞表面的Mac-2結(jié)合蛋白、Lamp-1和Lamp-2等蛋白相互作用，介導腫瘤細胞間的同型聚集。Galectin-3與T抗原相互作用，介導人類乳腺癌細胞株MDA-MB-435與內(nèi)皮細胞的異型粘附[6]。

2.4 參與新生血管形成 新生血管的形成對腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶而言是必須的，糖結(jié)構(gòu)識別域在血管形成中起著關(guān)鍵的作用。研究顯示，Galectin-3參與腫瘤形成中的血管生成[7]。在體外人臍內(nèi)皮細胞試驗中顯示，Galectin-3刺激毛細血管的形成，而在體內(nèi)試驗中則促進血管生成，這可能是Galectin-3所誘導，通過Galectin-3的糖結(jié)構(gòu)識別域?qū)崿F(xiàn)與臍內(nèi)皮細胞表面受體的結(jié)合。Galectin-3刺激了臍內(nèi)皮細胞的化學趨化性，其與臍內(nèi)皮細胞的結(jié)合可被乳糖和植物果膠所抑制[8]。

2.5 Galectin-3與腫瘤轉(zhuǎn)移 Galectin-3是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP）-2和-9的底物，MMP將Galectin-3分解后產(chǎn)生一個相對分子質(zhì)量為22×103的糖識別域，和一個相對分子質(zhì)量為9×103的氨基酸殘基，組成Galectin-3末端片段[9]。雖然分解后的Galectin-3的生物學功能還不是很清楚，但是已經(jīng)明確MMP，特別是MMP-2的表達增高與腫瘤的演進相關(guān)，這樣裂解的Galectin-3可能在腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲的演進這一步具有一定的作用[10]。

已有證據(jù)表明，腫瘤細胞在體外的聚集特性與體內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)[11]。作為Galectin-3配體的Mac-2結(jié)合蛋白是重要的N-糖基化分泌蛋白，它誘導黑色素瘤細胞的同性細胞聚集，這種聚集作用可能通過乳糖或抗Galectin-3抗體抑制。Mac-2結(jié)合蛋白在腫瘤表面同Galectin-3相互作用，可導致細胞多單元聚集[12]。因此，Galectin-3誘導同性細胞的聚集，導致腫瘤的栓塞，從而使腫瘤細胞溢出，導致其轉(zhuǎn)移潛能增加。

Galectin-3在多種器官的內(nèi)皮細胞表面表達，它在炎癥反應(yīng)中參與炎癥細胞的溢出。具有β-半乳糖、為終末殘基的T抗原參與腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的粘附，T抗原抗體和T抗原的抑制肽抑制腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的粘附[13]。腫瘤細胞表面的T抗原和內(nèi)皮細胞表面的Galectin-3，在腫瘤細胞著陸內(nèi)皮細胞方面起著重要作用[14]。因此，Galectin-3不論在腫瘤細胞表面還是內(nèi)皮細胞表面，均促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。

Galectin-3表達增強使某些腫瘤的遷徙能力增強。通過轉(zhuǎn)染Galectin-3cDNA，使人類非小細胞肺癌細胞株DL KP過度表達Galectin-3，則該細胞株的移動能力、與細胞外基質(zhì)的粘附能力和在體外的侵襲能力均增強[15]。直腸癌細胞株L SL IM6和HM7的Galectin-3表達水平下調(diào)，細胞株轉(zhuǎn)移能力減弱[16]。

3 Galectin-3與消化道腫瘤

3.1 Galectin-3與胃癌 國內(nèi)外研究表明，Galectin-3表達與胃癌的分化程度、轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)。Miyazaki等引用免疫組化檢測86例胃癌標本，Galectin-3表達陽性占84%，癌組織Galectin-3的表達較癌旁胃組織明顯增高，并指出Galectin-3有可能作為胃癌進展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標志[17]。Yang等應(yīng)用RT-PCR檢測35例胃癌患者的手術(shù)標本，發(fā)現(xiàn)腫瘤的原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移灶Galectin-3mRNA的表達較癌旁組織明顯增高[18]。

3.2 Galectin-3與結(jié)直腸癌 Galectin-3在結(jié)直腸癌細胞中的表達較正常結(jié)直腸上皮高，其表達的增加與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移和疾病的進展呈正相關(guān)。Galectin-3可與結(jié)直腸癌細胞分泌的結(jié)腸癌粘蛋白和Mac-2結(jié)合蛋白相互作用，促進腫瘤轉(zhuǎn)移[19]。Bresalier等發(fā)現(xiàn)，Galectin-3在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移中有重要作用，結(jié)腸癌組織中Galectin-3的表達比正常結(jié)腸粘膜組織高，而且這種高表達與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，并伴隨生存期縮短[20]。Galectin-3有可能成為結(jié)直腸癌診斷和預后評價的一個標志[21]。

3.3 Galectin-3與肝癌 Galectin-3在正常肝細胞的表達缺乏，在肝癌細胞中的表達增加，而且Galectin-3在肝癌細胞的表達與患者是否感染HBV沒有關(guān)系，但是應(yīng)用Galectin-3啟動子結(jié)構(gòu)和HBV-X蛋白表達型載體共轉(zhuǎn)染肝細胞可誘導Galectin-3表達。應(yīng)用cDNA微點陣列檢測人肝癌細胞發(fā)現(xiàn)，Galectin-3基因表達上調(diào)[22]。

3.4 Galectin-3與胰腺癌 魏海燕等應(yīng)用免疫組織化學技術(shù)S-P法檢測胰腺癌組織中Galectin-3的表達，并與良性胰腺組織中的表達進行對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在68例胰腺癌組織標本中，Galectin-3表達的陽性率為81%，而在30例良性病變胰腺組織中，Galectin-3呈無或弱表達。Galectin-3在轉(zhuǎn)移灶中的表達水平顯著升高，且在陽性表達的標本中強陽性表達占83.6%[23]。

3.5 Galectin-3與食管癌 石菲等應(yīng)用免疫組化和RTPCR技術(shù)從蛋白水平和mRNA水平檢測Galectin-3在食管鱗癌組織中的表達情況。免疫組化檢測結(jié)果顯示：Galectin-3在食管癌組織中的表達，明顯高于正常食管上皮組織;在分化程度低、浸潤程度深及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織中的表達，明顯高于分化程度高、浸潤程度淺及未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織。RT-PCR檢測結(jié)果表明：食管鱗癌組織中Galectin-3 mRNA的表達，明顯高于相應(yīng)的遠癌正常組織。在分化程度低、浸潤程度深及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中的表達，明顯高于分化程度高、浸潤程度淺及未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織[24]。

4 結(jié)語

Galectin-3廣泛參與多種生理和病理過程，在細胞生長和凋亡、細胞粘附、血管形成和腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用，對某些腫瘤的診斷、治療和預后評價有重要意義。但是，Galectin-3的許多生物學功能和效應(yīng)機制仍未完全清晰，隨著研究的不斷深入、廣泛，Galectin-3在消化道腫瘤的預防、診斷及基因治療中將會有更美好的前景。

[1]孫秀娣，牧人，周有尚，等.中國胃癌死亡率20年變化情況分析及其發(fā)展趨勢預測[J].中華腫瘤雜志，2004，26(1):4-9.

[2]Barondes SH,Cooper DN,Gitt MA,et al.Primary structure and function of a large family of animal lectins[J].J Biol Chem,1994,269(33):20807-20810.

[3]Honjo Y,Nangia-Makker P,Inohara H,et al.Down-regulation of Galectin-3 suppresses tumorigenicity of human breast carcinoma cells[J].Clin Cancer Res,2001,7(3):661-668.

[4]Yu F,Finley RL,Raz A,et al.Galectin-3 translocates to the perinuclear membranes and inhibits cytochrome c release from the mitochondria[J].J Biol Chem,2002,277(18): 15819-15827.

[5]Parise LV,Lee J,Juliano RL.New aspects of integrin signaling in cancer[J].Semin Cancer Biol,2000,10(6):407-414.

[6]Khaldoyanidi SK,Glinsky VV,Sikora L,et al.MDA-MB-435 human breast carcinoma cell homo-and heterotypic adhesion under flow conditions is mediated in part by Thomsen-Friedenreich antigen-Galectin-3 interactions[J].J Biol Chem,2003,278(6):4127-4134.

[7]Nangia-Makker P,Honjo Y,Sarvis R,et al.Galectin-3 induces endothelial cell morphogenesis and angiogenesis[J].Am J Pathol,2000,156 (3):899-909.

[8]Nangia-Makker P,Honjo Y,Sarvis R,et al.Galectin-3 induces endothelial cell morphogenesis and angiogenesis[J].Am J Pathol,2000,156(3):899-909.

[9]Ochieng J,Fridman R,Nangia-Makker P,et al.Galectin-3 is a novel substrate for human matrix metalloproteinases-2 and-9[J]. Biochemistry,1994,33(47):14109-14114.

[10]Zucker S,Cao J,Chen WT.Critical appraisal of the use matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment[J].Oncogene, 2000,19(56):6642-6650.

[11]Raz A,Bucana C,McLellan W,et al.Distribution of membrane anionic sites on B16 melanoma variants with differing lung colonising potential[J]. Nature, 1980, 284(5754):363-364.

[12]Inohara H,Akahani S,Koths K,et al.Interactions between galectin-3 and Mac-2-binding protein mediate cell-cell adhesion[J].Cancer Res,1996,56(19):4530-4534.

[13]Glinsky VV,Hufleijt ME,Glinsky GV,et al.Effects of Thomsen-Friedenreich antigen-specific peptide P-30 on beta-galactosidemediated homotypic aggregation and adhesion to the endothelium of MDA-MB-435 human breast carcinoma cells [J].Cancer Res,2000,60(10):2584- 2588.

[14]Glinsky VV,Glinsky GV,Rittenhouse-Olson K,et al.The role of Thomsen-Friedenreich antigen in adhesion of human breast and prostate cancer cells to the endothelium[J]. Cancer Res,2001,62(12):4851-4857.

[15]O’Driscoll L,Linehan R,Liang YH,et al.Galectin-3 expression alters adhesion, motility and invasion in a lung cell line (DL KP),in vitro[J].Anticancer Res,2002, 22(6A):3117-3125.

[16]Endo K,Kohnoe S,Tsujita E,et al.Galectin-3 expression is a potent prognostic marker in colorectal cancer[J].Anticancer Res,2005,25(4):3117-3121.

[17]Miyazaki J,Hokari R,Kato S,et al.Increased expression of Galectin-3 in primary gastric cancer and the metastatic lymphnodes[J]. Oncol Rep,2002,9(6):1307-1312.

[18]Yang ZM,Wu XT,He T,et al.Expression of Galectin-3 mRNA in gastric cancer with peritoneal metastasis[J].Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2006,37(1):105-108.

[19]Ulmer TA, Keeler V, Loh L, et al.Tumor associated antigen 90K Mac-2–binding protein: possible role in colon cancer[J].J Cell Biochem,2006,98(5):1351-1366.

[20]Bresalier RS,Mazurek N,Sternberg LR, et al.Metastasis of human colon cancer is alerted by modifying expression of the betagalactoside-binding protein galectin-3[J].Gastroenterology,1998,11 5(2):287-296.

[21]Endo K,Kohnoe S,Tsujita E,et al.Galectin-3 expression is a potent prognostic marker in colorectal cancer[J].Anticancer Res,2005, 25(4):3117-3121.

[22]Chung EJ,Sung YK,Farooq M,et al.Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray[J]. Mol Cells,2002,14(3):382-387.

[23]魏海燕，王春友.Gal-3與Bcl-2、層粘連蛋白受體在胰腺癌中表達的關(guān)系及意義[J].臨床消化病雜志，2003，15(2）:59-61.

[24]石菲，彭貴勇，孫永剛，等.Galectin-3在食管鱗癌中的表達及臨床意義[J].第三軍醫(yī)大學學報，2008,30(11):1062-1065.

R735

A

1004-6879(2010）04-0424-03

2010-04-25）

△ 通訊作者