艾里莫芬烷倍半萜抗白血病定量構(gòu)效關(guān)系的量子化學(xué)研究

徐文媛，劉建群，張 銳，朱根華，熊浩仲

(1.華東交通大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院，江西南昌330013;2.江西中醫(yī)學(xué)院教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西南昌330004)

艾里莫芬烷倍半萜是菊科千里光族植物中存在的一類特征性化學(xué)成分，如千里光族的橐吾屬和千里光屬植物中含有許多該類成分。據(jù)文獻(xiàn)[1-7]報(bào)道艾里莫芬烷倍半萜具有多種抗腫瘤作用，許多該類成分具有抑制人早幼粒白血病細(xì)胞(HL-60)生長(zhǎng)活性。為了進(jìn)一步探討該類倍半萜結(jié)構(gòu)與抗白血病活性的關(guān)系，為該類倍半萜結(jié)構(gòu)改造和開發(fā)利用提供參考依據(jù)，對(duì)本課題組分離并測(cè)定抗白血病生物活性的15種艾里莫芬烷倍半萜化合物[6-7]采用Gaussian03程序的密度泛函理論計(jì)算了這類化合物的量子化學(xué)參數(shù)，研究了這類化合物抗白血病(HL60)生物活性與量子化學(xué)參數(shù)間的關(guān)系，確定了化合物的生物活性區(qū)域。

1 計(jì)算

1.1 化合物及其活性數(shù)據(jù)

15種艾里莫芬烷倍半萜及其抗白血病(HL60)生物活性(半數(shù)抑制濃度IC50值)由本課題組測(cè)定，參見文獻(xiàn)[6-7]，化合物結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 艾里莫芬烷倍半萜分子結(jié)構(gòu)(1-6)

圖1 艾里莫芬烷倍半萜分子結(jié)構(gòu)(7-15)

1.2 量子化學(xué)參數(shù)的計(jì)算與回歸分析

采用Chemoffice2008軟件和Gaussian03的B3LYP/6-31G方法計(jì)算了艾里莫芬烷倍半萜的13種量子化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)，并進(jìn)行了振動(dòng)分析驗(yàn)證，將量子化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)與抗白血病生物活性進(jìn)行了線性回歸分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 分子軌道和偶極

表1列出了上述15種化合物的生物活性(IC50)、前線軌道(HOMO、LUMO)能級(jí)等量化參數(shù)。

表1 艾里莫芬烷倍半萜的量化參數(shù)及生物活性數(shù)據(jù)

圖2列出了這15種化合物的生物活性(IC50)與LUMO和LUMO+1軌道的能量以及偶極(Dipole/Dipole)相關(guān)圖。由圖2可以看出化合物的生物活性與其LUMO和LUMO+1軌道能級(jí)以及Dipole/Dipole有較好的線性關(guān)系(R＞0.6)，LUMO和LUMO+1軌道的能量越低，Dipole/Dipole越大，則生物活性越好。而與其它量子化學(xué)參數(shù)(Stretch;Bend;Stretch-Bend;Torsion;Non-1，4 VDW;1，4 VDW;Total;HOMO-1;HOMO)相關(guān)性較差(R＜0.6)。利用表1中各化合物生物活性及LUMO和LUMO+1軌道的能量以及Dipole/Dipole做線性回歸分析，得到回歸方程如下:

圖2 抗白血病活性與軌道能級(jí)相關(guān)圖

根據(jù)前線分子軌道理論，HOMO及其附近的占據(jù)軌道因能量較高，易失去電子，以供電子為主，而LUMO及其附近空軌道能量較低，以接納電子為主。由于該類化合物的LUMO能級(jí)與抗白血病生物活性間存在線性關(guān)系，因此該類化合物在發(fā)揮生物活性時(shí)，以接納電子為主。為了形象、直觀地了解前線分子軌道的分布，繪制了這類化合物的LUMO軌道圖(見圖3、圖4，以活性較好的內(nèi)酯化合物5和活性較差的呋喃化合物14為代表)，由圖3、圖4可見LUMO軌道體現(xiàn)了內(nèi)酯環(huán)的共軛π軌道的特征，而呋喃環(huán)基本未體現(xiàn)軌道的共軛特征，內(nèi)酯化合物活性較高，呋喃化合物活性最小，說明內(nèi)酯環(huán)是該類化合物生物活性區(qū)域，其主要原因?yàn)檐壍赖墓曹椥浴?/p>

圖3 化合物5的LUMO軌道圖

圖4 化合物14的LUMO軌道圖

2.2 電荷分布

藥物分子與生物受體間的作用可能涉及到靜電作用，因此分子的電荷分布是影響藥物分子生物活性的一個(gè)重要因素。為了進(jìn)一步確定該類藥物的活性區(qū)域，計(jì)算了上述化合物骨架中各原子的電荷密度(見表2)，化合物電荷密度分布圖見圖5、圖6(以內(nèi)酯化合物5和呋喃化合物14為代表)。由表2可見，C12原子是正電荷的最主要分布區(qū)域，是最主要的接受電子區(qū)，C8，C10和C7也分布了相當(dāng)?shù)恼姾?，說明這些原子也具有接受電子的能力;C12，C10和C7正電荷密度越高，則化合物活性越強(qiáng)，因此結(jié)構(gòu)修飾時(shí)可考慮提高C12，C10和C7的正電荷密度，特別是提高C12的正電荷密度。

圖5 化合物5的電荷密度分布圖

圖6 化合物14的電荷密度分布圖

表2 艾里莫芬烷倍半萜骨架各原子上的電荷密度分布

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