糖尿病、運動與血清視黃醇結(jié)合蛋白 4關系的綜述

何建偉,曾琳葉,趙廣高,楊榕斌

糖尿病、運動與血清視黃醇結(jié)合蛋白 4關系的綜述

何建偉1,曾琳葉2,趙廣高3,楊榕斌4

(1.莆田學院體育系,福建莆田 351100;2.溫州醫(yī)學院體育科學學院,浙江溫州 325000; 3.南昌大學體育系,江西南昌 330031;4.浙江科技學院體軍部,浙江杭州 310012)

通過文獻法綜述了糖尿病、運動與血清視黃醇結(jié)合蛋白 4(RBP4)的關系。結(jié)果表明:胰島素抵抗是 2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。RBP4作為一個脂肪細胞來源的信使,與胰島素抵抗和 2型糖尿病密切相關,RBP4在 2型糖尿病胰島素抵抗機制中起重要作用。血清中 RBP4水平的升高可能是導致高胰島素血癥的原因之一,RBP4可能影響胰島素的敏感性。RBP4削弱骨骼肌的胰島素信號通路是通過胰島素受體底物的磷酸化實現(xiàn)的。運動手段是治療 2型糖尿病的主要方法,運動能夠降低血清 RBP4水平,改善胰島素抵抗和脂代謝。

視黃醇結(jié)合蛋白 4;2型糖尿病;胰島素抵抗;運動

20世紀以來,隨著生活方式的改變,糖尿病已經(jīng)成為繼心血管疾病和惡性腫瘤之后第三位威脅人類健康的疾病。胰島素抵抗是 2型糖尿病發(fā)生的重要因素之一。視黃醇結(jié)合蛋白 4(RBP4)是一種 21 ku的轉(zhuǎn)運蛋白,其主要功能是在血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運視黃醇 (維生素A)。正常情況下,血清 RBP4主要來源于肝細胞,其次為脂肪組織。RBP4作為一個脂肪細胞來源的信使,與胰島素抵抗和 2型糖尿病密切相關,降低血清 RBP4可能成為治療 2型糖尿病的一種新方法。

1 視黃醇結(jié)合蛋白 4的研究現(xiàn)狀

1.1 RBP受體的發(fā)現(xiàn)

視黃醇結(jié)合蛋白 (RBP)參與血清和細胞內(nèi)視黃醇和視黃酸的轉(zhuǎn)運,是疏水小分子結(jié)合蛋白家族的成員。RBP分 RBP1、RBP3、RBP4,前 2種為細胞內(nèi) RBP,血循環(huán)中為 RBP4。RBP4主要由肝實質(zhì)細胞及脂肪細胞合成并釋放入血液進而進入各種組織。肝臟每天能合成 190 mg,一分子 RBP4與一分子維生素結(jié)合。血清 RBP4通過與視黃醇、前白蛋白及細胞表面受體相互作用,在維生素的儲存、代謝及轉(zhuǎn)運到周圍靶器官中具有重要功能。RBP4與維生素A分開后已變性,喪失與維生素A或細胞膜上受體的結(jié)合能力。游離的 RBP4在腎小球中濾過,在腎小管中被重吸收,被腎皮層細胞所攝取,在溶酶體的作用下分解為氨基酸。

關于 RBP在調(diào)節(jié)細胞對維生素 A的攝取方面,以前的認識并不統(tǒng)一,直到最近,Kawaguchi等鑒定到 RBP的特異性受體,才解答了這一長期困擾理論界的問題。由于 RBP與特異受體的結(jié)合短暫且不穩(wěn)定,所以他們采用先穩(wěn)定再分離的方法。RBP經(jīng)His標簽標記 (H-RBP),再用氨基反應性—光敏性雙功能基因標記,得到 H-RBP-P。雙標記的 RBP (H-RBP-P)不僅仍能與受體特異結(jié)合,而且在碰到堿性磷酸酶后,還能顯色以顯示受體的分布狀況。H-RBP-P與牛視色素上皮 RPE (bovine retinal pingment epitheliun)(該部位 RBP受體高表達)混合后孵育,經(jīng)紫外線交聯(lián)從而將 RBP-受體復合物穩(wěn)定,然后對其進行增溶并分離純化 RBP-受體復合物。經(jīng)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn),該受體為多次跨膜 (11次)的蛋白STRA6。免疫印跡及競爭性結(jié)合實驗表明,RBP-受體的結(jié)合是特異性的[1]。

進一步通過大量翔實的實驗證明,正式由STRA6介導的細胞對維生素 A的攝取也是特異性的。COS-1細胞對維生素A的利用率極低,轉(zhuǎn)染的COS-1細胞不僅對 holo-RBP(即維生素 A-RBP)親和力大大提高,而且吸收維生素A并轉(zhuǎn)化為視黃醇酯的效率較未轉(zhuǎn)化細胞高 15倍。在人結(jié)腸癌細胞系W iDr中,STRA6表達受視黃酸上調(diào)。經(jīng)視黃酸誘導W iDr細胞對維生素A的吸收利用率顯著升高,而采用RNA干擾抑制 STRA6的表達后,W iDr細胞對維生素A的吸收利用率則明顯下降。針對 STRA6的特異突變體研究,進一步驗證了上述結(jié)果。培養(yǎng)細胞僅加入維生素A而無RBP存在時,細胞對維生素A的吸收率顯著下降,而這一情況在添加 RBP蛋白后得到改善,表明 STRA6介導的細胞對維生素A的吸收必須有 RBP的存在。由此提出,機體對維生素 A的利用,是以 holo-RBP形式,經(jīng)由膜受體 STRA6特異介導的[2]。

這一重要發(fā)現(xiàn),為類似維生素A這樣的疏水性小分子的運輸及吸收利用提供了一個經(jīng)典的模式,即通過特異的運載蛋白并借助特異性的膜受體,被表達膜受體的特定組織吸收利用,而不是通過簡單擴散。

RBP4基因位于 10 q,mRNA全長 941 bp,其編碼的蛋白質(zhì)由 181個氨基酸組成,主要由肝臟分泌,新近研究發(fā)現(xiàn)它也是由脂肪細胞分泌的一種蛋白質(zhì),參與肥胖與胰島素抵抗發(fā)生機制,但其確切的生理功能尚未完全闡明[5]。

1.2 RBP的結(jié)構及性質(zhì)

RBP屬于Lipocalin超家族,相對分子質(zhì)量大約21×10,配體主要是全反式視黃醇 (all-trans-retinol),即維生素 A,Kd=20 nm,結(jié)合位點 1。RBP具有典型的 Lipocalin折疊結(jié)構:8條反平行折疊肽段圍成一桶,桶內(nèi)為配體的結(jié)合位點,N-末端位于桶底,在外側(cè)形成一桶蓋。這一結(jié)構在其他一些視黃醇類結(jié)合蛋白中也是保守的,只是由于桶內(nèi)氨基酸殘基的差異,造成它們對配體的要求不同,這是它們各自結(jié)合特異性的分子基礎[3]。

1.3 RBP的功能

1)結(jié)合并轉(zhuǎn)運維生素 A。RBP主要負責結(jié)合、轉(zhuǎn)運血漿中的維生素A。外源性維生素A進入血液循環(huán)系統(tǒng)后,首先與RBP結(jié)合,視黃醇-RBP復合體需進一步與甲狀腺素運轉(zhuǎn)蛋白 (transthyretin,TTR)形成三元復合物而被轉(zhuǎn)運。

肝臟是維生素A儲存及RBP合成與分泌的主要場所。RBP的分泌受機體視黃醇含量的影響,但詳細機制還不清楚[4]。有關 RBP突變體和基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn),血液中 RBP的缺失,除了引起視覺功能障礙外,對機體其他方面功能沒有明顯影響。因此,RBP可能只是在膳食維生素A缺乏時為機體視黃醇的代謝穩(wěn)定提供一種保障。

2)與疾病的關系。RBP是一種可自由通過腎小球,重吸收率很高的小分子蛋白,在健康人尿中含量很低。糖尿病、腎病患者早期就出現(xiàn)腎小管損害,尿RBP是診斷早期糖尿病、腎病的一個較敏感的指標,慢性腎功能衰竭 (CRF)患者血RBP大量積聚。

RBP由肝細胞合成,當肝細胞損傷時,RBP合成受抑制,故檢測血液 RBP水平,可敏感地反映肝功能的改變。放射免疫法檢測發(fā)現(xiàn),肝硬化和急、慢性肝炎的血清 RBP水平均明顯低于對照組,急性病毒性肝炎早期血 RBP含量下降比晚期更明顯[5]。

3)RBP與機體的營養(yǎng)狀態(tài)。RBP不僅參與視黃醇的運轉(zhuǎn),其分泌也嚴格受機體維生素A含量的影響,大量口服視黃醇可導致血液及肝臟 RBP下降。維生素A的缺乏可降低 RBP含量并抑制肝臟分泌RBP,機體營養(yǎng)不良或應激反應時 RBP可迅速下降。RBP的半衰老期相對較短,變化早于前白蛋白(PA)、轉(zhuǎn)運蛋白 (TRF)等,且靈敏性更高,故可作為判斷營養(yǎng)狀態(tài)應激反應的指標[6]。

1.4 RBP與肥胖及糖尿病的關系

肝、肌肉和脂肪組織是胰島素作用的主要耙器官。脂肪和肌肉等組織利用葡萄糖轉(zhuǎn)運體 4 (GluT4)介導下跨膜轉(zhuǎn)運至胞內(nèi),該過程為相關組織利用葡萄糖的限速步驟。

長期胰島素抵抗狀態(tài),可導致 GluT4的表達在脂肪組織中選擇性減少而在肌肉組織中無顯著變化,脂肪組織特異性 GluT(GluT4-Tg)的小鼠,糖耐量和胰島素敏感性增強,即使在破壞小鼠胰島β細胞而引起糖尿病后,胰島素敏感性仍然很強。而肌肉組織特異性 GluT4基因敲除的小鼠,脂肪組織特異性的 GluT4高表達可逆轉(zhuǎn)其糖尿病[7]。相反,脂肪組織特異性 GluT4基因敲除小鼠,可產(chǎn)生繼發(fā)性的肌肉及肝臟的胰島素抵抗,即使肌肉組織中的GluT4表達正常,但在該小鼠的離體肌肉組織中,胰島素大作用卻是正常的[8]。以上表明,小鼠脂肪組織可分泌某種因子,該因子可導致全身性胰島素抵抗。

RBP4轉(zhuǎn)基因小鼠 (RBP4-Tg鼠)血清 RBP4水平較正常對照高 3倍,該鼠在發(fā)育早期與正常鼠無顯著差異,但在 16周齡后出現(xiàn)胰島素抵抗。該小鼠體內(nèi)其他一些脂肪細胞因子如瘦素、抵抗素等的水平與正常對照相比無顯著變化。采用直接注射RBP4蛋白的方法,得出與 RBP4轉(zhuǎn)基因鼠相一致的結(jié)論。相反,RBP4基因敲除小鼠 (RBP4-/-小鼠)表現(xiàn)出對胰島素敏感性的增強。抗腫瘤藥物芬維A胺可破壞視黃醇-RBP-TTR三元復合物的形成,導致 RBP4經(jīng)腎流失增加并最終導致血清 RBP4水平的降低,該藥同樣可增強小鼠對胰島素的敏感性和對葡萄糖的耐受。

以上結(jié)果強有力地表明,RBP4就是脂肪組織分泌的導致全身性胰島素抵抗的因子。針對糖尿病患者家系的研究,揭示了與上述小鼠模型相一致的規(guī)律[9]。

Yang[10]等進一步指出,RBP4引起全身胰島素抵抗,可能是通過破壞肌肉組織中的胰島素信號通路及肝臟的葡萄糖輸出而實現(xiàn)的[11]。這一重要發(fā)現(xiàn),為人們進一步深入認識糖尿病開拓了新疆域,并為臨床檢測和治療糖尿病提供了新的藥物靶標。

1.5 RBP與糖尿病并發(fā)癥的關系

近年已有不少文獻報道視黃醇結(jié)合蛋白是一個腎小管損傷標記物。在糖尿病腎病病變早期,血清RBP4已升高,并且早于尿素氮、肌酐和尿微量白蛋白的升高,與文獻報道一致[11]。尿 RBP4由于受PH值影響少,它在酸性尿液中的穩(wěn)定性亦優(yōu)于微球蛋白,腎功能損傷時排出量增加,是早期腎損傷的標記物之一,其改變能夠敏感地反映早期腎小管功能損害程度[12]。與正常人相比,糖尿病患者尿中RBP4排泄量增多,而且在早期階段就已出現(xiàn)排泄增多。隨著病情的發(fā)展,腎臟損害的加重,RBP4的排泄量也在增加。國外的一些研究也得出同樣的結(jié)果。胰島素增加 RBP4的排泄 (糖尿病組與對照組分別為 78 ng/min和 32 ng/min,P﹤ 0.05)。在2型糖尿病組而非健康組,胰島素增加尿白蛋白和近端腎小管功能的標志蛋白 RBP4的排泄,這個結(jié)果的意義在糖尿病腎病發(fā)病機理中的作用有待進一步研究[13]。據(jù) Holmj等報道,RBP4與視網(wǎng)膜病變有關。視網(wǎng)膜病變在超過正常尿 RBP4排泄的微量蛋白尿或大量蛋白尿的 2型糖尿病患者中有更高的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變的患者與糖尿病非增殖性視網(wǎng)膜病變和單純糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者相比,其血清 RBP4顯著升高[14]。

2 運動對RBP4變化的影響

2.1 運動對糖尿病脂代謝 RBP4的影響

糖尿病是一個復合病因的綜合病癥,不僅涉及糖代謝異常,而且脂代謝紊亂對糖尿病及并發(fā)癥發(fā)生有重要的影響。傅曉英對 160例 2型糖尿病患者的血糖血脂水平進行了分析,結(jié)果表明,78.6%的2型糖尿病患者存在血脂異常,且單純糖代謝紊亂者與合并脂代謝紊亂者是不同質(zhì)的糖尿病,糖尿病脂代謝紊亂并非完全繼發(fā)于糖代謝紊亂。因此,單純控制血糖不能完全消除糖尿病患者冠心病等大血管并發(fā)癥,往往需同時進行調(diào)脂治療。糖尿病常伴有高脂血癥,高脂血癥又可進一步加重糖尿病,二者相互影響,互為因果[13]。2型糖尿病常見的脂代謝紊亂是 TG升高、LDL-C增多及 HDL-C降低[13]。運動是改善糖尿病合并高脂血癥、糖脂代謝紊亂和治療糖尿病的最根本途徑。胰島素抵抗與脂代謝存在著密切的關系,因此,為降低糖尿病大血管并發(fā)癥,降脂治療也很重要。

2.2 運動對糖尿病血清 RBP4的影響

研究發(fā)現(xiàn),血清 RBP4的濃度與肥胖、葡萄糖耐量損害或2型糖尿病者胰島素抵抗有關,RBP4基因敲除鼠血清 RBP4的水平下降,胰島素的敏感性增強,血清 RBP4的水平可以作為胰島素抗性水平的一個指示因子,為治療糖尿病胰島素抵抗提供了一個有潛力的新靶標[14]。青少年 RBP4濃度增加與胰島素抵抗、血清甘油三脂、漸增的肥胖傾向有關[15]。與健康人相比,糖尿病患者 RBP4水平明顯升高,RBP4水平與甘油三脂、收縮壓、尿蛋白排泄呈正相關,與高密度脂蛋白、血流調(diào)節(jié)的血管舒張呈負相關[16]。研究結(jié)果顯示:RBP4與 TG、TC、RBP4存在密切聯(lián)系,游泳運動能夠通過降低血清RBP4、改善脂肪代謝達到治療糖尿病胰島素抵抗的功效。

Wyse研究結(jié)果顯示,運動能夠逆轉(zhuǎn)高糖、高脂糖尿病大鼠血清 RBP4水平的升高,降低血糖、TG、TC,提高胰島素敏感性。運動干預后,RBP4與TG、TC、IR I呈正相關,提示運動提高胰島素敏感性可能與血清 RBP4途徑有關。至于什么途徑,如何增加胰島素敏感性的機制有待進一步研究。

2.3 運動對血清 RBP4相關的胰島素抵抗的影響

研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病鼠附睪脂肪、腎臟周圍脂肪、脂體比增加,胰島素敏感性下降,大鼠附睪脂肪組織、肝組織 RBP4表達上調(diào),反映存在于脂肪代謝、胰島素抵抗和 RBP4之間的某種聯(lián)系。為在基因水平探討運動對 RBP4水平調(diào)控的時相性特點作了一個鋪墊,對 2型糖尿病鼠進行運動訓練,其附睪脂肪、腎臟周圍脂肪、脂體比減少,胰島素敏感性增加。RBP4基因表達變化與蛋白表達以及血清水平的關系仍需進一步研究。

Barbara Kahn等研究發(fā)現(xiàn)[20],運動干預后胰島素敏感性未得到改善的個體血清 RBP4及血漿胰島素水平分離。只有在運動干預后胰島素敏感性得到改善的個體,其血清水平降低。從初發(fā) 1型糖尿病患者經(jīng)過胰島素治療血糖恢復正常后,血清 RBP4水平降低可以推測,可能存在一個血漿胰島素的閾值允許脂肪細胞表達 RBP4增加。另外,Barbara Kahn等人在小鼠中還發(fā)現(xiàn)[20],血清中 RBP4的水平與脂肪組織中 GLUT4的表達存在負相關,而脂肪細胞中 GLUT4的表達下調(diào)則預示著胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn),運動干預后血清中 RBP4水平降低,同時伴隨著血清胰島素水平降低,胰島素敏感性提高。因此,推測血清中 RBP4水平的升高可能是導致高胰島素血癥的原因之一,RBP4可能影響胰島素的敏感性。RBP4削弱骨骼肌的胰島素信號通路部分是通過胰島素受體底物的磷酸化實現(xiàn)的。

運動手段、飲食控制與藥物是治療 2型糖尿病的主要方法,胰島素增敏藥物、運動能夠降低血清RBP4水平,改善胰島素抵抗和脂代謝。對肥胖、葡萄糖耐受性受損或 2型糖尿病患者進行的研究顯示,所有因運動而改善了胰島素敏感性的人,其血清中 RBP4的水平也降低了。給 2型糖尿病鼠花青素治療后發(fā)現(xiàn),通過降低 RBP4表達的水平可改善高血糖和胰島素敏感性。

3 結(jié)束語

RBP4作為一個脂肪細胞來源的小分子蛋白,與胰島素抵抗和 2型糖尿病密切相關。在非糖尿病個體,脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運分子 4(GLUT4)表達降低提示血清 RBP4水平升高和胰島素抵抗[18]。脂肪細胞 GLUT4表達降低導致 RBP4表達升高的機制未明,這可能與脂肪細胞的葡萄糖敏感性有關[17]。血清 RBP4水平與代謝綜合征中一系列和胰島素抵抗相伴隨的心血管危險因素相關[17]。雖然血清RBP4水平與體重指數(shù)變化一致,但是血清 RBP4水平與胰島素抵抗之間的關系與肥胖不完全相關,在非肥胖的胰島素抵抗個體,同樣表現(xiàn)出血清 RBP4水平升高[18]。RBP4在胰島素信號通路中所起的作用及其分子機制,RBP4的特異性受體,RBP4在胰島素抵抗、2型糖尿病及其并發(fā)癥中的作用,還需要深入探索。RBP4與脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等一起,組成了脂肪因子的大家族,是 2型糖尿病和肥胖的一個新的可行的觀測指標,為治療糖尿病提供了新的靶點。降低血清 RBP4可能成為治療 2型糖尿病的一種新方法。

RBP是一個經(jīng)典的血漿運載蛋白,它在介導維生素A及其代謝物生理功能的正常發(fā)揮中具有不可替代的重要作用。其特異性受體的發(fā)現(xiàn),為深入了解機體對維生素A的攝取、利用的分子機制,揭開了新的一頁。而其在糖尿病及胰島素抵抗方面作用的發(fā)現(xiàn),更將其功能由運載蛋白拓展到信號分子層面。RBP是維生素A的特異性運載蛋白,維生素A是否也在糖尿病及胰島素抵抗方面有作用,維生素A及 RBP的作用機制如何,是今后研究的熱點。

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[責任編輯 江國平]

Development of Research on the Exercise I mpact upon Retinol binding Protein 4

HE Jian-wei1,ZENGLin-ye2,ZHAO Guang-gao3,YANG Rong-bin4
(1.Department of P.E PuTian University,PuTian,351100,China; 2.Depar tment of Sport ScienceWenzhouMedicine College,WenZhou 325000,China; 3.P.E.School ofNanchang University,Nanchang 330031,China; 4.P.E.School of Zhejian Techonology College,Hangzhou 310012,China)

Diabetes has become the third crucial threat to human health next to vascular disease andmalignant tumor as the life style changed since the 20th century.Insulin resistance is the key factor for the occurrence and development of the diabetes (type II)and RBP4 plays an important role in the insulin resistance organic system of the diabetes(type II).While this article mainly dealswith the impact on RBP4 by exercise and that on the serum RBP4,as well as the relationship between serum RBP4,fatmetabolizing and the insulin sensitivity after exercise,which supports the theoretical foundation for the diabetes exercise therapy.

retinol biding protein4;diabetes(typeII);insulin resistance;exercise

G 804

A

1007-7413(2010)02-0082-05

2009-11-24

福建省教育廳科技項目(JA06040);福建莆田學院引進人才啟動項目(2006Q011)

何建偉(1973—),男,福建莆田人,講師,在讀博士。研究方向:運動人體科學。