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    腦功能磁共振成像技術(shù)在阿爾茨海默病中的應(yīng)用*

    2010-03-20 09:33:20林翠茹周智梁張玉蓮
    天津醫(yī)藥 2010年11期
    關(guān)鍵詞:靜息嗅覺腦區(qū)

    林翠茹 周智梁 周 黎 張玉蓮

    腦功能磁共振成像技術(shù)在阿爾茨海默病中的應(yīng)用*

    林翠茹 周智梁 周 黎 張玉蓮△

    阿爾茨海默病 磁共振成像 大腦 老年病 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 認知障礙 記憶障礙 綜述

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)是一種以認知功能缺陷為特征、記憶障礙突出的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病,占老年性癡呆的60%~70%[1]。該病起病隱襲,病因不明,無特效治療方案,如在早期發(fā)現(xiàn),通過干預(yù)治療可延緩向癡呆轉(zhuǎn)化的時限,提高生存質(zhì)量。目前尚無公認的確診AD的生物學(xué)特異性指標,傳統(tǒng)的CT和MRI僅反映AD晚期一些腦形態(tài)學(xué)改變,滯后于腦功能變化。20世紀90年代出現(xiàn)的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI),實現(xiàn)了腦功能活動的實時顯示,成為神經(jīng)科學(xué)研究的前沿。許多學(xué)者做了大量關(guān)于AD的腦fMRI研究,為AD的早期診斷與干預(yù)提供了一定的理論依據(jù)。

    1 fMRI在AD中的優(yōu)勢

    AD主要臨床表現(xiàn)為認知能力、記憶力、注意力及視覺空間加工功能的逐漸下降、精神行為的異常等。早期病理過程可長達數(shù)十年,特別是臨床前期,臨床癥狀開始不明顯,一旦癥狀明顯,則發(fā)生持續(xù)進行性的智能衰退而無緩解。AD的日常診斷推薦應(yīng)用的技術(shù)仍是常規(guī)的CT和MRI,但是視覺和局域容積的評價遠遠不能滿足臨床需要,而功能性成像技術(shù),如:單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)、正電子發(fā)射電子計算機斷層(PET)及fMRI,在疾病的早期就能發(fā)現(xiàn)微小的病理變化的優(yōu)勢,具有更大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

    2 fMRI在AD認知障礙、記憶障礙研究中的應(yīng)用

    認知功能是指熟練運用知識的能力,包括語言和非語言技能,記住新知識和從豐富的知識庫中追憶知識的能力。認知障礙在AD早期表現(xiàn)為失算、判斷力差、概括能力喪失、注意力分散、左右失認及集中力差。隨病情發(fā)展這些癥狀愈加明顯,患者主動性、解決問題能力、與人交往能力、邏輯和推理能力均呈進行性受損,呈現(xiàn)智能缺陷合并認知損害,直至較高智能完全喪失。He等[2]研究表明早期AD患者低頻振蕩與雙側(cè)楔葉、右側(cè)舌回及左側(cè)梭狀回的低頻振蕩具有局部一致性。既往研究表明Stroop測試主要激活人前扣帶皮質(zhì)及額葉腦區(qū),且這些區(qū)域主要負責(zé)注意和執(zhí)行功能[3],而最近一項研究發(fā)現(xiàn),除前扣帶回和前額葉外,后頂葉同樣是一個明顯激活的區(qū)域[4]。

    AD的記憶障礙以記住新知識能力受損和回憶遠期知識困難為特點。記憶障礙為AD的初發(fā)癥狀,遺忘-記憶新知識的缺陷與皮質(zhì)功能障礙有關(guān),健忘-遠記憶缺陷(回憶過去已記住過的信息的能力)與皮質(zhì)下功能障礙有關(guān)。近來Celone等[5]首次利用獨立成分分析(ICA)技術(shù),將低頻fMRI信號波動運用到情景記憶任務(wù)的信號處理,找尋執(zhí)行照片-人名記憶任務(wù)時功能連接的腦區(qū),發(fā)現(xiàn)輕度認知功能障礙(MCI)組的海馬及側(cè)頂葉正性共激活較正常老年組增加,MCI組在這些區(qū)域的負性共激活也增加;早期AD組在這些區(qū)域則正激活和負激活均減少或喪失,表明AD中顳葉-新皮質(zhì)間的網(wǎng)絡(luò)功能聯(lián)系發(fā)生病變。Fleisher等[6]利用成對詞語對AD高危人群進行fMRI檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危人群腦部出現(xiàn)與AD病理相關(guān)的多腦區(qū)激活,認為在AD發(fā)病前多年就出現(xiàn)了記憶系統(tǒng)功能的上調(diào)。Sperling[7]報道AD患者在新記憶編碼過程中,前驅(qū)階段出現(xiàn)激活增強,與過往認為海馬及相關(guān)顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的激活降低相矛盾,可能和入組AD患者病程不同有關(guān)。但是此結(jié)論尚沒有直接證據(jù),需要對AD前驅(qū)階段不同激活模式和AD病理之間的關(guān)系進行縱向研究來加以證實。

    3 fMRI在AD視空間技能障礙研究中的應(yīng)用

    AD在早期視空間技能即受損,且比其他類型癡呆的視空間損害嚴重,不能做結(jié)構(gòu)性作業(yè)、連線測驗及擺積木和拼圖等。李傳明等[8]應(yīng)用fMRI觀察AD在漢語Stroop任務(wù)操作中的腦功能區(qū)皮質(zhì)活動情況特征,結(jié)果顯示,AD組漢語Stroop色詞任務(wù)操作反應(yīng)時間明顯長于對照組,正確率明顯低于對照組;AD組和對照組在執(zhí)行Stroop任務(wù)時大腦激活部位無明顯差異;但AD組在雙側(cè)額上回、額中回激活體積明顯小于對照組,表明AD患者存在選擇性注意障礙,這些障礙可能與雙側(cè)額上回、額中回腦區(qū)功能障礙有關(guān)。Yetkin等[9]對一組MCI、AD患者和正常老年志愿者的fMRI視覺記憶功能的研究顯示,AD和MCI較正常老年所激活的功能區(qū)明顯增多,并且MCI組較AD組的激活區(qū)增多。

    4 fMRI在AD嗅覺功能研究中的應(yīng)用

    嗅覺功能減退是AD常見的臨床癥狀,雖然正常老年人也可以出現(xiàn)嗅覺功能減退,但是AD患者的嗅覺功能減退更為嚴重,并且與AD的嚴重程度明顯相關(guān)[10]。AD早期嗅覺功能就有明顯的受損,嗅覺的fMRI就可以顯示相應(yīng)腦區(qū)病理改變后所致的功能異常,為其診斷提供幫助。相對于記憶或認知功能障礙評價,嗅覺功能評價的優(yōu)勢在于其能在AD早期提供客觀的行為學(xué)評分,而記憶或認知功能的受累稍晚,并且記憶或認知功能評價結(jié)果容易受到教育程度等因素的影響。Wilson等[11]對166例AD患者進行研究顯示,行為學(xué)的嗅覺功能檢查結(jié)果與AD所致的腦內(nèi)病理改變的嚴重程度存在明顯的相關(guān)性,從而證實了AD與嗅覺功能障礙的內(nèi)在聯(lián)系。Wilson等[12]對589例社區(qū)的老年人進行了5年的隨訪,其中177例發(fā)展為MCI,而嗅覺功能評分顯示,嗅覺功能障礙者較正常者發(fā)展為MCI的可能性要高50%,提示嗅覺功能障礙的老年人容易發(fā)展為MCI,嗅覺功能相關(guān)檢查指標可能是AD的早期敏感指標。相對于聽覺或視覺等其他類型的研究,嗅覺的功能磁共振成像存在著一定的難度和特點,嗅球、嗅束乃至嗅覺的腦功能區(qū)都位于額葉以及顳葉的底部,這些區(qū)域在磁共振(MR)的EPI序列中常有明顯的偽影,可能會影響檢查的效果。為了降低磁敏感性偽影的影響,針對讀出方向的信號丟失,通過提高讀出方向的分辨力、縮短TE等方法,可以明顯地減輕磁敏感性偽影[13]。雖然AD患者的嗅覺功能障礙已經(jīng)得到行為學(xué)和病理學(xué)的證實,但是嗅覺的fMRI研究目前多局限于正常人中進行[14],僅有部分研究將重點轉(zhuǎn)向AD患者。

    5 fMRI在AD精神癥狀及腦靜息網(wǎng)絡(luò)研究中的應(yīng)用

    AD精神癥狀包括主動性減少、情感淡漠或失控、抑郁、不安、興奮或欣快、失眠或夜間譫妄、幻覺、妄想、徘徊、無意義多動、自言自語或大聲說話、焦躁不安、不潔行為及攻擊傾向等。目前對腦靜息網(wǎng)絡(luò)的研究較多,多數(shù)學(xué)者認為它與情景記憶的提取、對周圍環(huán)境和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控以及持續(xù)進行的認知和情感過程有關(guān)。雖然人腦的不同區(qū)域具有相對不同的功能,但要完成一項非常簡單的任務(wù)時也總是需要多個不同的功能區(qū)域相互作用、互相協(xié)調(diào),共同構(gòu)成一個網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮其功能,大腦的功能執(zhí)行總是依賴于多個腦區(qū)之間廣泛地交互[15],腦網(wǎng)絡(luò)與AD精神癥狀病理變化有一定相關(guān)性[16]。因此,許多學(xué)者從腦網(wǎng)絡(luò)的角度研究AD。Mantini等[17]結(jié)合腦電圖(EEG)的刺激及fMRI在15名健康男性志愿者中均發(fā)現(xiàn)了6個大腦內(nèi)廣泛分布的腦靜息網(wǎng)絡(luò),而Christian等[18]研究發(fā)現(xiàn)了8個獨立的、空間連貫的腦靜息網(wǎng)絡(luò),默認網(wǎng)絡(luò)及背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)顯示腦區(qū)之間的功能連接程度減低。

    Supekar等[19]利用小波分解的方法,分別在靜息fMRI數(shù)據(jù)的不同的頻段上考察AD的“小世界”拓撲屬性的異常,結(jié)果顯示AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)的“小世界”屬性在低頻區(qū)表現(xiàn)顯著的異常,網(wǎng)絡(luò)屬性還可以作為區(qū)分正常人和AD的一個客觀的標記。最近,He等[20]利用不同腦區(qū)的皮質(zhì)厚度的關(guān)系構(gòu)造了AD的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò),也發(fā)現(xiàn)了AD患者的腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲結(jié)構(gòu)顯著異常。Wang等[21]采用全腦網(wǎng)絡(luò)功能連接分析方法發(fā)現(xiàn)與正常老年人相比,早期AD前額葉與頂葉之間的功能連接降低,但額葉、頂葉內(nèi)部的功能連接卻代償性地增強,還發(fā)現(xiàn)早期AD的“任務(wù)負網(wǎng)絡(luò)”(默認網(wǎng)絡(luò))及“任務(wù)正網(wǎng)絡(luò)”的功能連接也顯著異常于正常老年人。Damoiseaux等[22]報道老年人“默認模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode net-work,DMN)”腦區(qū)的血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號降低,并驗證了老年人DMN信號強度與年齡和認知能力下降呈負相關(guān)。Sorg等[23]利用fMRI研究靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)后發(fā)現(xiàn),AD患者執(zhí)行注意功能的某些DMN腦區(qū)表現(xiàn)為活動減弱,患者海馬和后扣帶回的功能連接中斷。

    Fleisher等[24]利用靜息態(tài)fMRI研究AD的高危人群發(fā)現(xiàn),有AD家族史但載脂蛋白E4類等位基因正常的人群,其前額、眶額葉、顳葉和頂葉區(qū)等九個腦區(qū),靜息狀態(tài)時DMN存在異常,該研究認為與使用編碼相關(guān)fMRI相比,靜息態(tài)fMRI更易區(qū)分AD的高危人群。

    6 fMRI在AD臨床研究中的應(yīng)用

    關(guān)于fMRI在AD臨床治療中的評價應(yīng)用研究較少。周友龍等[25]運用fMRI技術(shù)觀察穴位埋線對AD認知功能改變相關(guān)性的研究;汪青松等[26]應(yīng)用fMRI技術(shù)觀察經(jīng)皮電神經(jīng)刺激術(shù)對AD腦功能區(qū)功能變化等研究。fMRI有助于確定AD高危人群,當(dāng)臨床檢測到神經(jīng)退行性變臨床癥狀之前,很可能有癡呆高風(fēng)險的潛在功能異常存在。目前雖然存在AD的臨床診斷標準,且近年來進行了大量的神經(jīng)病理學(xué)研究,但AD的發(fā)病機制仍未清楚,而神經(jīng)影像除了能夠判斷治療效果,還能協(xié)助預(yù)測和早期診斷。fMRI可同時提供大腦的結(jié)構(gòu)像和功能像,獲得準確的空間定位,可無創(chuàng)地多次重復(fù)試驗,能夠揭示腦的結(jié)構(gòu)功能和行為機制及其聯(lián)系,使研究者了解腦內(nèi)發(fā)生的變化,以及變化的部位和程度,還可以識別各種藥物分子作用的部位、過程及機制,預(yù)測正常腦和病腦的各種活動,從本質(zhì)上揭示腦的結(jié)構(gòu)、功能及行為機制之間的關(guān)系,為臨床為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供有用的信息。

    但是,大腦是個非常復(fù)雜的系統(tǒng),AD的影像學(xué)診斷還應(yīng)與不同種類的神經(jīng)影像結(jié)合起來以提高臨床診斷率,如結(jié)構(gòu)性影像與代謝性影像相結(jié)合[27]。fMRI可能是確定AD早期標志的一種無創(chuàng)工具,但是還需要進行許多工作來理解和解釋fMRI所提供的信息,且目前fMRI技術(shù)應(yīng)用于AD臨床方面尚欠缺系統(tǒng)的、多中心、大樣本的全面深入研究。因此,倘若診斷AD所用信息是來自臨床檢查、腦影像學(xué)技術(shù)及生物學(xué)指標的綜合信息,將提高AD臨床診斷的精確性。

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    *國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃,項目編號:2010CB530405)

    300150 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦病中心(林翠茹,周智梁,張玉蓮);天津中醫(yī)藥大學(xué)(周黎)△審校者

    (2010-02-11收稿 2010-06-17修回)

    (本文編輯 陸榮展)

    短篇與病例報告

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