選擇性減胎術(shù)新進(jìn)展

Mark I Evans, Doina Ciorica, David W.Britt, John C.Fleter

(1.美國(guó)紐約西奈山醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)教授,綜合遺傳系主任；2.美國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)；3.美國(guó)夏洛茨維爾弗吉尼亞大學(xué)生物倫理中心)

1 引言

過(guò)去25 年有超過(guò)100 萬(wàn)的試管嬰兒出生。非侵入性受孕療法造就了幾百萬(wàn)新生兒。這對(duì)家庭來(lái)說(shuō)雖是好事,但卻有著負(fù)面影響。幾十年來(lái)雙胎妊娠率一直維持在1/90,現(xiàn)在卻超過(guò)了1/45。所有類型的多胎妊娠率都在持續(xù)增加(見(jiàn)表1)。70%以上的雙胎及99%的高數(shù)量的多胎妊娠均源于不孕癥療法(見(jiàn)表2)。盡管一些研究表明3 胎和其他多胎妊娠的發(fā)生率在減少,但目前發(fā)生率依然很高。

表1 美國(guó)多胞胎出生情況

表2 多胞胎觀察值與期望值比率

現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到的多胎妊娠流產(chǎn)率主要與孕齡密切相關(guān)[15,16]。一些圍產(chǎn)學(xué)家關(guān)于流產(chǎn)率過(guò)分樂(lè)觀的報(bào)道是因?yàn)樗麄冊(cè)谠旋g約20 周時(shí)才開(kāi)始計(jì)算流產(chǎn)率,而此前許多病例已經(jīng)流產(chǎn)了[16,29]。其他涉及這些問(wèn)題的文章這里不再重復(fù)[3,29,32]。

早在20 世紀(jì)80 年代,約75%的多胎妊娠要求減胎的患者是由于用了諸如普格納這樣的促排卵藥[20]。盡管第1 個(gè)月用最小劑量的氯米芬可是還是可能懷5 胞胎。這些年諸如體外受精(IVF)等輔助生殖技術(shù)(ART)應(yīng)用所致的病例非常常見(jiàn),約有70%的多胎妊娠病例應(yīng)用了A RT(見(jiàn)表3)。

表3 多胎妊娠的病因變化

盡管ART 的應(yīng)用日益增多[14],5 胞胎或更多的多胎妊娠比例卻大幅下降,甚至不到多胎妊娠病例總數(shù)的10%。即便如此,A RT 協(xié)會(huì)(SART)的2000 年度報(bào)告表明,美國(guó)所有應(yīng)用A RT 懷孕的病例中58.5%是單胎、28%為雙胎、7.5%是3 胎或更多,5.9%未知[46]。在從應(yīng)用促排卵藥尤其是FSH類似物的患者的研究中發(fā)現(xiàn),懷5 胞胎或更多的比例已經(jīng)有所下降,但并不顯著[23]。

以上數(shù)據(jù)提示,應(yīng)控制應(yīng)用不孕癥治療技術(shù)。對(duì)絕大多數(shù)多胎妊娠病例而言,醫(yī)生雖然擁有良好的設(shè)備和期望,卻造成了不幸的、無(wú)法預(yù)測(cè)或無(wú)法避免的不良后果。如果能對(duì)不孕癥治療技術(shù)的應(yīng)用更加謹(jǐn)慎,可以避免不良后果的發(fā)生[1,12,23]。

2 患者方面的問(wèn)題

過(guò)去的幾十年間,多胎妊娠減胎術(shù)(M FPR)患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)方面已經(jīng)發(fā)生了變化[1,23]。隨著捐獻(xiàn)卵子更易獲得,要求MFPR 的高齡女性比例大幅增加。在一些研究項(xiàng)目中,10%以上的尋求M FPR的女性年齡超過(guò)40 歲,并且她們中大多數(shù)使用捐獻(xiàn)卵子?；颊吣挲g結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變,讓許多先前懷孕過(guò)有孩子的人想再要1 個(gè)孩子。目前,僅少量有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心愿意做2 胎至1 胎的減胎術(shù),但我們認(rèn)為這種情況在當(dāng)下可能是合理的[1,12,23]。

對(duì)那些年齡較大,尤其是用自身卵子的患者來(lái)說(shuō),已開(kāi)始考慮使用遺傳診斷。截止2001 年,美國(guó)50%以上應(yīng)用A RT 的患者年齡大于35 歲(表4)[21,33,46,50]。20 世紀(jì)80 年代及90 年代早期,最常用的方法是在16～17 周時(shí)對(duì)仍為雙胎的孕婦行羊膜腔穿刺術(shù)。1 篇1995 年的文章報(bào)道行羊膜腔穿刺術(shù)的這些病例有11%的流產(chǎn)率,這引起了相當(dāng)?shù)年P(guān)注[42]。不過(guò),1 項(xiàng)更大的協(xié)作性研究解決了這一問(wèn)題,它的數(shù)據(jù)顯示,這些患者的流產(chǎn)率并不比進(jìn)行了MFPR 而未行羊膜腔穿刺術(shù)的患者高[34]。該協(xié)作研究報(bào)道的流產(chǎn)率是5%,這自然不比行M FPR后未進(jìn)行遺傳診斷人群的流產(chǎn)率高。

由于那些有豐富M FPR 經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心在絨毛膜取樣術(shù)(CVS)方面也很有經(jīng)驗(yàn),聯(lián)合應(yīng)用2 種技術(shù)也是符合邏輯的。關(guān)于在懷孕前3 個(gè)月進(jìn)行遺傳診斷的最好方法,主要有2 派觀點(diǎn),即：是在進(jìn)行MFPR 之前還是之后進(jìn)行? 19 世紀(jì)早期報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示在減胎術(shù)前行CVS,尤其是在減胎前獲得完整的染色體組型, 僅存在1%～2%的檢測(cè)錯(cuò)誤率[5]。因此,在最初的10～15 年里通常應(yīng)用的方法是：在大約10.5 周孕齡時(shí)首先減胎,減至雙胎或3胎,然后1 周后行CVS[21,23]。不過(guò)對(duì)于減為單胎的患者,實(shí)質(zhì)上是“把所有的雞蛋放在1 個(gè)籃子里”孤注一擲,筆者認(rèn)為最好在減胎前了解所有胚胎的情況[1,23]。對(duì)這些病例通常給每個(gè)胎兒都做CVS,或者比要保留的胎兒數(shù)多做1 個(gè),并用探針對(duì)13,18,21,X,Y 染色體進(jìn)行熒光原位雜交(FIS H), 但約30%的染色體組型分析異常用探針進(jìn)行FISH 不能檢測(cè)[20],常常會(huì)有殘留風(fēng)險(xiǎn)[27]。若FISH 和超聲檢查結(jié)果正常(包括探測(cè)頸項(xiàng)透明層寬度)[26],其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅為1/400,低于等待1～2 周后做全染色體組型分析的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論胎兒數(shù)目多少,這種方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于所有適合做產(chǎn)前診斷的患者。過(guò)去幾年里,超過(guò)半數(shù)的患者聯(lián)合應(yīng)用了CVS 和M FPR。到目前為止,數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用IVF ,尤其胞漿內(nèi)精子注射技術(shù)的患者,胎兒染色體變異及其他變異的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,產(chǎn)前診斷的應(yīng)用可能會(huì)更加廣泛[6,7,24,37,38,48]。

表4 母親年齡與應(yīng)用輔助生殖技術(shù)情況[49]

另一研究采用首先做CVS 和完全染色體組型,然后行減胎術(shù)。雖然該技術(shù)在10 年前發(fā)生“錯(cuò)誤”很常見(jiàn),但是未檢出的概率卻大大下降,并且那些支持完全染色體組型分析的人也證明了等待的做法是正確的。2 種方法哪個(gè)更好至今尚無(wú)定論。

3 過(guò)程

M FPR 的臨床應(yīng)用始于20 世紀(jì)80 年代,那時(shí)美國(guó)和歐洲的少數(shù)中心嘗試通過(guò)選擇性終止或把胎兒減少到1 個(gè)易于處理的數(shù)目來(lái)改善多胎妊娠的不良結(jié)局。1986 年Dumez 和Oury[12]報(bào)道了歐洲第1例,1988 年Evans 等[17]報(bào)道了美國(guó)第1 例, 而后1988 年,Berkowitz 等[4]又有更深入的報(bào)道,之后Wapner 等[49]于1990 年又提出通過(guò)外科手術(shù)來(lái)提高療效。

即便是在這些早期的報(bào)道中,患者和醫(yī)生也已經(jīng)意識(shí)到所面臨的倫理難題[13]。20 世紀(jì)80 年代中期,可視超聲相對(duì)普及,可以經(jīng)腹穿刺并進(jìn)入胎兒胸腔注射氯化鉀或者通過(guò)機(jī)械破壞胎兒,空氣栓塞等方法終止妊娠。也有人嘗試了經(jīng)宮頸吸出胚胎,但是沒(méi)取得太大成功。一些中心應(yīng)用經(jīng)陰道機(jī)械性破壞的方法,但數(shù)據(jù)證明這個(gè)方法比經(jīng)腹的常規(guī)方法流產(chǎn)率高[44]?，F(xiàn)在主要由有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者在超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹穿刺。

表5 多胎妊娠減胎術(shù)-每年流產(chǎn)率[23]

4 結(jié)局

一些有經(jīng)驗(yàn)的中心通過(guò)合作研究來(lái)增加它們數(shù)據(jù)的影響力。1993 年,第1 篇合作研究的報(bào)道顯示滿24 孕周病例有16%的流產(chǎn)率[19],這對(duì)減胎術(shù)來(lái)說(shuō)是個(gè)巨大進(jìn)步。進(jìn)一步的合作研究文章證實(shí)了該技術(shù)對(duì)改善妊娠結(jié)局的持續(xù)重大作用(表5)。2001年的數(shù)據(jù)顯示3 胎減至雙胎與4 胎減至雙胎的結(jié)局基本上和一開(kāi)始就是雙胎的結(jié)局一樣[11]。在早產(chǎn)新生兒的護(hù)理方面也有驚人的進(jìn)步：3 胎存活率95%,4 胎存活率92%,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示了早產(chǎn)兒護(hù)理技術(shù)的巨大進(jìn)步。通過(guò)減胎術(shù)干預(yù)后,不僅流產(chǎn)率大幅降低,極危險(xiǎn)的早期早產(chǎn)率也大幅降低,這些都與初始懷孕數(shù)目密切相關(guān)。不出意料的是,過(guò)去幾年的數(shù)據(jù)顯示,初始懷孕數(shù)目較多的人群預(yù)后改善較明顯(圖1)。

圖1 妊娠初始數(shù)目與流產(chǎn)率及極早期早產(chǎn)率關(guān)系

減至雙胎的流產(chǎn)率是最低的,單胎流產(chǎn)率次之,緊接著是3 胎。意料之中的是,3 胞胎早期早產(chǎn)率最高,其次是雙胎,單胎最低。高數(shù)量多胎妊娠分娩時(shí)平均孕周較低。隨著初始和終止時(shí)胎兒數(shù)目增加,由于早產(chǎn)率的增加,做MFPR 后的新生兒出生體重減低[47]。

盡管文獻(xiàn)報(bào)道不一致,而研究經(jīng)驗(yàn)表明3 胎減至雙胎的結(jié)局在流產(chǎn)率和早產(chǎn)率方面都比不減胎的3 胞胎要好。所以,如果患者的首要目的是生出健康的孩子,那么把3 胎減至雙胎是最好的結(jié)局。

先前的一些文章已經(jīng)討論了3 胞胎是否要減胎以改善預(yù)后的問(wèn)題。Yaron 等人[52]在1999 年比較了3 胞胎減至雙胎的數(shù)據(jù)與未減胎的3 胞胎的數(shù)據(jù),結(jié)果表明減過(guò)胎的雙胎比3 胎結(jié)局有相當(dāng)大的改善。最近合作研究的數(shù)據(jù)顯示初始是3 胞胎或4胞胎減至雙胎的妊娠結(jié)局與原本就是雙胞胎的妊娠結(jié)局基本上沒(méi)什么差別。對(duì)應(yīng)用不孕癥療法受孕的孕婦可采用謹(jǐn)慎的侵入性療法以改善復(fù)雜的臨床情況。不過(guò)胎兒數(shù)目越多,獲得良好結(jié)局的幾率就越小。1999 年的1 篇文章認(rèn)為減胎的3 胞胎妊娠結(jié)局比不減胎要糟糕[30]。該研究的數(shù)據(jù)顯示,行M FPR 后的流產(chǎn)率是在合作研究中報(bào)道的2 倍[11], 其他指標(biāo)也比報(bào)道的不減胎的3 胞胎結(jié)局更差。最近其他的文獻(xiàn)同樣表明不減胎的3 胞胎比減胎病例有更高的風(fēng)險(xiǎn)[2,25,31,40]。很明顯在選擇對(duì)比的群組時(shí)我們要格外謹(jǐn)慎(表6)。把單卵(MZ)雙胎包含在高數(shù)量多胎妊娠中的情況越來(lái)越多[51]。研究經(jīng)驗(yàn)證實(shí)：倘若單胎看起來(lái)是正常的,可以通過(guò)對(duì)M Z 雙胎行減胎術(shù)獲得最好的結(jié)果。很明顯,如果單胎不是健康的,那惟一選擇是保留雙胎。

多胎妊娠中,流產(chǎn)并不是惟一的壞結(jié)果。極早期早產(chǎn)也與胎兒初始數(shù)目有關(guān)。人們并沒(méi)有充分地認(rèn)識(shí)到大約20%出生體重小于750g 的嬰兒發(fā)展為腦癱的事實(shí)[43]。在澳大利亞西部, Petterson 等人[35]發(fā)現(xiàn)出生時(shí)雙胎的腦癱發(fā)生率比單胎高4.6倍,若按每次妊娠的腦癱發(fā)生率估算的話,則高出8.3 倍。1996 年,Pharoah 和Cooke[36]的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,每1 000 例存活1 年的嬰兒,腦癱發(fā)生率在單胎為2.3%、雙胎為12.6%、3 胎為44.8%。

2001 年Evans 等人[23]報(bào)道了154 例行2 至1減胎術(shù)的患者(非胎兒異常減胎)。這些數(shù)據(jù)顯示了與3 至2 減胎術(shù)相似的流產(chǎn)率,但是約1/3 行3 至2減胎術(shù)的患者有減胎的醫(yī)學(xué)指征,例如：母親有心臟疾病、有危險(xiǎn)的雙胎早產(chǎn)史或子宮畸形。近幾年人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)生了變化,這些病例大多數(shù)年齡在40多歲,甚至50 多歲。由于她們中一些人是用捐獻(xiàn)卵子的,有比醫(yī)療因素更多的社會(huì)因素驅(qū)使她們希望自己只是單胎妊娠[36,44]。新的數(shù)據(jù)顯示雙胎減至1胎比保留雙胎要好[13]。與此一致的是,很多女性主觀地希望減至單胎?；仡櫠嗬?3 胞胎的病例發(fā)現(xiàn), 要求減至雙胎的門(mén)診患者平均年齡是37 歲,要求減至單胎的平均年齡為41 歲[18]。而3至1 減胎術(shù)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降幅度并非比3 至2 減胎術(shù)大,分別為15%～7%和15%～5%,但減至單胎的病例分娩時(shí)孕周較大, 且雙胎出生體重小于1500g 的發(fā)生率比單胎高10%[33]。這些數(shù)據(jù)使得為患者進(jìn)行咨詢比先前更加復(fù)雜(圖2 和3)。很顯然,那些想要雙胞胎或單胎的夫婦之間存在差異[28]。他們的決定還有公共衛(wèi)生保健因素在里面,因?yàn)樽罱臄?shù)據(jù)顯示,美國(guó)每年有102 億美元用于新生兒護(hù)理,其中57%分配給了占總數(shù)9%的孕周不足37 周出生的嬰兒[41]。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)降低值與妊娠初始數(shù)目關(guān)系

圖3 3 胎減至雙胎與減至單胎相比,流產(chǎn)率較低,而早產(chǎn)、低出生體重、嬰兒死亡率較高

表6 3 胞胎減胎與不減胎比較[22]

5 社會(huì)問(wèn)題

MFPR 一直以來(lái)頗受爭(zhēng)議。關(guān)于M FPR 筆者的主張也不是來(lái)自經(jīng)典的“支持墮胎和反對(duì)墮胎”2種方法[15,19,21,23]。筆者認(rèn)為在今后的5～10 年里真正的爭(zhēng)論焦點(diǎn)不是是否對(duì)3 胞胎或多胎妊娠行MFPR,而是是否常規(guī)為雙胎實(shí)行MFPR,即使通常認(rèn)為它們的結(jié)局足夠好[18]。筆者的數(shù)據(jù)表明2 至1減胎術(shù)事實(shí)上改善了所保留的胎兒的預(yù)后[18]。對(duì)常規(guī)行2 至1 減胎術(shù)的合適性目前還無(wú)一致意見(jiàn),不過(guò)很可能會(huì)達(dá)成共識(shí)。筆者確實(shí)很希望看到在接下來(lái)的幾年中,減至單胎的患者比例穩(wěn)步上升。

關(guān)于M FPR 的倫理問(wèn)題也一直存在爭(zhēng)議。在過(guò)去幾年中,已有很多文章圍繞這個(gè)問(wèn)題展開(kāi)了討論,意見(jiàn)從憤怒譴責(zé)到完全接受各不相同。除了說(shuō)服大多數(shù)支持者都相信這不是輕率的決定以外,沒(méi)有比本文更加簡(jiǎn)明的討論可以合理解決這個(gè)問(wèn)題。若用均衡性原理來(lái)看待它,治療的目的就是以最小的傷害獲得最大的收益[8-10]。

這些年來(lái),患者是如何“聽(tīng)”和理解這些數(shù)據(jù)很吸引我們。我們已經(jīng)形成了“勾勒”的概念,就是讓患者可以直接去觀察這些數(shù)據(jù)[8-10]。根據(jù)筆者的研究經(jīng)驗(yàn),患者的背景和教育程度是很重要的。具有科學(xué)或醫(yī)療背景的患者需要看到數(shù)字和對(duì)數(shù)據(jù)的確鑿分析。那些具有虔誠(chéng)的宗教背景的患者會(huì)把對(duì)信條的違背降到最小,她們通過(guò)這樣的方式看待這些數(shù)據(jù),不惜一切代價(jià)避免終止妊娠。很多患者發(fā)現(xiàn)解決多胎問(wèn)題時(shí),尤其對(duì)需要作出妥協(xié)的一方而言,常常是非常令人困擾的。有時(shí),夫妻之間也會(huì)有沖突[8],很顯然,不同的夫妻對(duì)胎兒異常診斷結(jié)果的反應(yīng)也不同。對(duì)于大多數(shù)期望單胎妊娠的患者來(lái)說(shuō),這個(gè)診斷是毀滅性的,而對(duì)于那些多胎妊娠患者需考慮選擇性減胎的患者來(lái)講,其中1 個(gè)胎兒異常的這個(gè)診斷事實(shí)上給他們帶來(lái)了解脫——做減胎術(shù)這個(gè)決定對(duì)他們來(lái)說(shuō)變得很容易。

6 小結(jié)

過(guò)去15 年里,M FPR 作為侵入性治療手段用于治療不孕癥后遺癥的一種方法,已經(jīng)成為不孕癥治療的一部分。20 世紀(jì)80 年代中期,這種方法所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和收益只能靠憑空猜測(cè)[29]?，F(xiàn)在有了關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)和收益的精確數(shù)據(jù),并且認(rèn)識(shí)到多胎妊娠患者的風(fēng)險(xiǎn)隨著初始和終止時(shí)胎兒數(shù)目增加而增加。合作研究的結(jié)果表明多胎妊娠的流產(chǎn)率分別為：3 胞胎4.5%、4 胞胎8%、5 胞胎11%、6 胞胎或更多15%,目前看來(lái)由有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者來(lái)行減胎術(shù)是合理的選擇。筆者的經(jīng)驗(yàn)及其他研究組的報(bào)告都證實(shí),由缺乏經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者來(lái)做會(huì)帶來(lái)很糟糕的結(jié)果。

流產(chǎn)不是惟一的壞結(jié)果。另外1 個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題是早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期結(jié)局。這里再次提出,不良后果的發(fā)生率隨初始胎兒數(shù)目增加而增加。最終分娩的胎兒數(shù)目也至關(guān)重要,初始時(shí)3 胞胎或更多胎且減至雙胎的病例可以獲得最好的妊娠結(jié)局。然而,3至1 減胎術(shù)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降幅度并非比3 至2 減胎術(shù)大。然而筆者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到：?jiǎn)翁ピ绠a(chǎn)率比雙胎低,這使得咨詢與決策變得更為復(fù)雜。無(wú)論如何,筆者仍然希望隨著促排卵藥物能更好的控制排卵,M FPR 會(huì)過(guò)時(shí),進(jìn)而廢棄；同時(shí)也希望ART 導(dǎo)致的多胎妊娠越來(lái)越少。

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