預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的抗血栓藥研究進(jìn)展

任 丁,吳云虎,黃龍堅(jiān)

頸動(dòng)脈血管支架置入術(shù)(carotid artery stenting,CAS)應(yīng)用于臨床已近二十余年,該技術(shù)已成為預(yù)防和治療缺血性血管病的主要手段之一。但由于支架內(nèi)血栓形成使動(dòng)脈血管內(nèi)支架術(shù)后存在較高的再狹窄率,因此,抗血栓治療一直是血管內(nèi)支架術(shù)基礎(chǔ)研究和臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一。

1 支架內(nèi)血栓形成因素

血栓形成的病理實(shí)質(zhì)與血管壁受損、血流動(dòng)力學(xué)改變、血凝異常、血小板功能亢進(jìn)及纖溶活性降低等改變有關(guān)。而支架內(nèi)血栓形成是一個(gè)復(fù)雜的過程,影響因素眾多,已知參與其中的危險(xiǎn)因素包括患者情況、支架材料、介入操作和藥物使用等。

1.1 患者情況 ①動(dòng)脈斑塊破裂、血小板激活及血液高凝狀態(tài)是本病易致支架內(nèi)血栓形成的主要原因;②血流動(dòng)力學(xué)改變,心源性休克、血容量不足及左心功能不全等導(dǎo)致灌注不足;③糖尿病和腎功能不全。這些疾病是支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。

1.2 支架材料 目前使用的支架大多采用不銹鋼或其他金屬材料,在鑄造過程中很可能混有雜質(zhì),且表面粗糙,帶有顆粒。這種物理學(xué)特性極易導(dǎo)致血小板的黏附、聚集和纖維蛋白原的沉積,這是裸金屬支架內(nèi)血栓形成的主要機(jī)制之一;某些支架通過在金屬表面增加抗血栓材料涂層以達(dá)到減少血栓形成的目的,包括肝素涂層支架、碳涂層支架、硅氫涂層支架及磷酸膽堿衍生物涂層支架等。但這些涂層并不能完全避免支架內(nèi)血栓形成;藥物洗脫支架(DES)是為解決支架內(nèi)再狹窄而設(shè)計(jì)的,其在臨床的應(yīng)用顯著降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。但DES涂層中的聚合物和抗增殖藥物可導(dǎo)致部分血管內(nèi)皮延遲愈合,或發(fā)生慢性炎癥反應(yīng),這是DES晚期支架內(nèi)血栓形成的主要原因[2,3]。

1.3 介入操作 研究表明[4-6],支架釋放技術(shù)是引起支架內(nèi)血栓形成的重要因素。支架擴(kuò)張不充分導(dǎo)致貼壁不良和支架未完全覆蓋病變可激活血小板;多支架植入(尤其是多個(gè)支架重疊相連)、分叉處病變植入支架(尤其是雙支架植入)可增加支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)。近期薈萃分析表明[5],支架長度也是DES內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)因素之一,支架長度與支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率呈正相關(guān)。

1.4 藥物使用 對裸金屬支架,聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和噻氯匹啶可以有效抑制其血小板激活,顯著減少支架內(nèi)血栓形成。現(xiàn)有的指南[7]推薦裸金屬支架植入后聯(lián)合抗血小板治療至少1個(gè)月即可有效防治支架內(nèi)血栓形成。DES則由于血管內(nèi)皮延遲愈合,需要更長時(shí)間的聯(lián)合抗血小板治療。晚近研究表明[1,5],提前中止聯(lián)合抗血小板藥物治療是晚期DES內(nèi)血栓形成的主要原因之一。

2 預(yù)防支架內(nèi)血栓形成藥

2.1 華法林 華法林是一種比較經(jīng)典的抗血栓藥物,主要通過干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白 S的羧基化,使新合成的因子不具有生物功能,從而達(dá)到抗凝、抑制血栓形成的目的。由于華法林不是直接作用于已存在的凝血因子,所以起效較慢,服藥幾天后才能達(dá)到一定的治療效果。另外,華法林沒有明確的藥物靶標(biāo),所以它的抗凝活性很難預(yù)測,必須通過監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來調(diào)整用藥的劑量。如果用量較少則達(dá)不到治療的效果,用量太大則引起出血現(xiàn)象,由于此原因,該藥在預(yù)防支架內(nèi)血栓形成方面較少應(yīng)用。

2.2 肝素和類肝素 是典型的抗凝血藥物,它通過抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa發(fā)揮作用,抑制血栓的形成,但容易引起出血現(xiàn)象,所以一般只用作抗血栓治療的輔助藥物。為了尋找抗血栓作用強(qiáng)而抗凝血作用弱的藥物,后來又研究開發(fā)出了低分子量肝素(LMWH),它具有強(qiáng)的抗凝血因子Ⅹa和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用,抗血栓作用強(qiáng)于抗凝血作用,并且具有藥效持續(xù)時(shí)間長、出血反應(yīng)少的特點(diǎn),主要用于靜脈血栓性疾病的治療[1,2]。一些類肝素藥品具有肝素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理特性,如硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素及一些酸性脂多糖等,主要用于預(yù)防血栓的形成,一般在支架術(shù)后短期應(yīng)用,并動(dòng)態(tài)觀察INR等指標(biāo)。

2.3 抑制血小板聚集的藥物 血小板的黏附和聚集在病理血栓尤其是動(dòng)脈血栓的形成過程中占有重要的地位。因此抑制血小板的黏附和聚集對于血栓疾病的預(yù)防和治療非常重要。

2.3.1 影響花生四烯酸代謝的藥物 血小板膜磷脂經(jīng)磷脂酶A2作用后釋放出花生四烯酸(AA),AA在環(huán)氧酶的作用下可以代謝產(chǎn)生不穩(wěn)定的前列腺素內(nèi)過氧化物PGG2和PGH2,這些內(nèi)過氧化物在血栓素A2(TXA2)合成酶或PGI2合成酶的作用下合成TXA2或PGI2,在血小板中 TXA2合成酶的含量遠(yuǎn)比PGI2合成酶豐富。TXA2是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)與最強(qiáng)的血小板聚集劑之一,而PGI2是血小板功能的抑制劑。在正常情況下,二者活性保持平衡則機(jī)體保持正常的生理功能,如果TXA2生成過多,則會(huì)出現(xiàn)血栓性疾病,所以如果抑制或減少TXA2的生成或抑制TXA2的活性,則可以治療和預(yù)防血栓性疾病。為了通過抑制TXA2的生成或其活性達(dá)到抑制血小板聚集的目的,曾研究開發(fā)過磷脂酶A2抑制劑、TXA2合成酶抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑等相關(guān)藥物,前二者的藥物由于其作用特異性不強(qiáng)和療效不明顯使得臨床應(yīng)用很少,目前應(yīng)用最多和最廣的應(yīng)是屬于環(huán)加氧酶抑制劑的阿司匹林。

2.3.2 增加血小板中cAMP含量的藥物 血小板的聚集功能受到血小板內(nèi)cAMP濃度的調(diào)節(jié),增加血小板中cAMP的濃度則可抑制血小板聚集。血小板中的cAMP主要是通過抑制膜磷脂的分解和TXA2的形成來影響血小板的功能。臨床上所應(yīng)用的增加血小板中cAMP含量的藥物包括兩種,第一種通過增加腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性,提高cAMP的生成速率,增加血小板中cAMP的濃度,已開發(fā)的此類藥品有PGI2、伊洛前列素、PGE1、PGD2和噻氯匹定等;西洛他唑 、曲匹地爾、西洛酰胺 等通過抑制磷酸二酯酶的活性,防止cAMP的代謝失活,增加血小板中cAMP的濃度,抑制血小板的功能。這些藥物多用于擴(kuò)張血管和防止血管堵塞。

2.3.3 血小板膜受體的藥物 血小板膜上有很多種受體,如腺苷二磷酸(ADP)受體、凝血酶受體、5羥色胺受體、TXA2/PDH2受體和纖維蛋白原受體(GPⅡb2Ⅲa)等,其中研究最多并且與抗血小板藥物發(fā)展密切相關(guān)的受體有TXA2/PDH2受體和GPⅡb2Ⅲa。TXA2和PDH2作用于血小板膜上的同一個(gè)受體,如果阻斷該受體,則即使有再多的TXA2,也不會(huì)引起血小板聚集。因此,TXA2/PDH2受體拮抗劑類藥物日益受到人們的重視[8]。GPⅡb2Ⅲa為血小板膜上纖維蛋白原的受體,它在血小板被激活時(shí)暴露并呈現(xiàn)活性,與纖維蛋白特異性結(jié)合,導(dǎo)致血小板的聚集和血栓的形成。因此尋找GPⅡb2Ⅲa特異性的拮抗劑來阻止血小板的聚集和血栓的形成已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。目前正在開發(fā)的藥物有GPⅡb2Ⅲa的單克隆抗體和RGD(Arg-Gly-Asp)多肽[9-11]。

2.3.4 環(huán)氧合酶抑制劑 其主要代表藥物是阿司匹林,后者主要通過使前列腺素G/H合成酶(環(huán)氧合酶)鏈529位上的絲氨酸殘基乙?；?導(dǎo)致該酶不可逆失活,從而阻斷血小板花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素A2,達(dá)到抗血小板作用。盡管阿司匹林每日30 mg～50 mg,連服7 d～10 d幾乎可以完全抑制TXA2產(chǎn)生,指南仍建議PCI后先給予阿司匹林每日325 mg強(qiáng)化治療[10],療程分別為裸金屬支架至少1個(gè)月、西羅莫司洗脫支架至少3個(gè)月、紫杉醇洗脫支架至少6月,繼以每日75 mg～162 mg長期維持。TXA2僅是誘導(dǎo)血小板聚集的眾多因子之一,因此阿司匹林抗血小板作用非常微弱,單純應(yīng)用阿司匹林不足以防治支架內(nèi)血栓形成,還需要更加強(qiáng)的抗血小板藥物治療。但阿司匹林仍是防治PCI后血栓形成的基本藥物。臨床應(yīng)用阿司匹林常遇到阿司匹林抵抗現(xiàn)象,即規(guī)則服用常規(guī)劑量的阿司匹林仍不能避免缺血性事件的發(fā)生,體外試驗(yàn)提示不能完全抑制血小板聚集或TXA2的形成。有文獻(xiàn)報(bào)道8%～45%的人群存在此現(xiàn)象[6],這種現(xiàn)象與臨床阿司匹林治療失敗的相關(guān)性尚不清楚,其產(chǎn)生可能與血小板糖蛋白Ⅲa(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合體的成分之一)基因多態(tài)性、環(huán)氧合酶-1基因多態(tài)性、血小板源外的花生四烯酸或藥物相互作用等有關(guān)[7]。同時(shí)對阿司匹林和氯吡格雷產(chǎn)生抵抗者,可能更易發(fā)生支架內(nèi)血栓[12]。氯吡格雷抵抗與亞急性支架內(nèi)血栓形成有關(guān),但支架內(nèi)血栓發(fā)生率僅1%左右,遠(yuǎn)低于氯吡格雷抵抗發(fā)生率,因此,氯吡格雷抵抗不能解釋支架內(nèi)血栓形成的根本機(jī)制[13,14]。

2.3.5 磷酸二酯酶抑制劑 目前應(yīng)用于臨床的有效的磷酸二酯酶抑制劑主要是西洛他唑,其主要通過抑制磷酸二酯酶-3而發(fā)揮強(qiáng)烈的抗血小板作用,同時(shí)有一定的擴(kuò)張血管作用。FDA批準(zhǔn)其適應(yīng)證為間歇性跛行和周圍血管性疾病。CREST研究顯示[7],PCI后應(yīng)用西洛他唑可有效抗血小板,防治再狹窄。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑血小板聚集過程中最后關(guān)鍵的一步是血小板通過纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體相連。因此,糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是非常強(qiáng)勁的抗血小板藥物。

2.4 傳統(tǒng)中藥

2.4.1 水蛭素 水蛭水煎液的醇溶和非醇溶部分分別含有抗凝和纖溶物質(zhì),對動(dòng)脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血、靜脈血栓均有效。水蛭水煎液的醇溶部分可能含有與水蛭素類似的抗凝多肽[15]。重組水蛭素(rH)是活血化瘀中藥水蛭的主要活性成分,具有強(qiáng)大的抗凝、抗栓活性。rH的作用機(jī)制為高效的、特異的與凝血酶結(jié)合,從而使之失去裂解纖維蛋白原為纖維蛋白的能力,進(jìn)而阻止纖維蛋白的凝固,抑制血栓的形成[16]。

2.4.2 土錜蟲 賀衛(wèi)和等[17]給家兔用土錜蟲提取液(水體醇沉液)灌胃5 d,發(fā)現(xiàn)家兔體內(nèi)、外血漿APTT、PT、TT均延長,其作用隨土錜蟲提取液的濃度增加而增加?？鼓钚圆灰蕾囉贏T-Ⅲ。土錜蟲提取液具有明顯的抗凝作用,可能是對凝血酶發(fā)揮了直接的作用。此外,土錜蟲還具有降低血液黏度、減少血小板聚集、降低血小板黏附性等作用。

2.4.3 紅花 紅花中的紅花黃色素(SY)對內(nèi)源性凝血和外源性凝血均有明顯的抑制作用,可顯著延長凝血酶原時(shí)間和凝血時(shí)間。對凝血過程中血小板黏附、血栓形成、纖維蛋白交聯(lián)等過程均有抑制作用[18]。

2.4.4 川芎 唐剛?cè)A等[19]證明川芎的有效活性成分之一川芎哚(T-1)以及其類似物抗血栓作用與血小板黏附性降低及抑制血小板聚集有關(guān),為川芎的活血化瘀,抗血栓作用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外,川芎中的提取物川芎嗪可以通過影響 TXA2/PGI2,抗血小板聚集與抗血栓形成,還可降低血液黏稠度,提高紅細(xì)胞變形能力;提高血漿中AT-Ⅲ的含量,改善血液高凝狀態(tài);抑制自由基的產(chǎn)生及細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化,對血管內(nèi)皮缺氧性損傷具有保護(hù)作用[20]。

2.4.5 其他藥物 赤芍、懷牛膝、桑葉等中藥都具有抗凝血作用。赤芍具有活血化瘀、改善血小板功能和花生四烯酸代謝的作用。懷牛膝多糖 ABP能延長小鼠 TT、大鼠血漿 PT、APTT[21],以達(dá)到活血化瘀的作用。桑葉提取液的抗凝作用機(jī)制與普通肝素的抗凝作用機(jī)制相比較,桑葉抗凝也具有不依賴AT-Ⅲ的作用。葛根素有降低血管內(nèi)皮素和血小板活性,抑制血小板凝集和黏附,具有抗血栓形成、緩解血管痙攣的作用[22]。黃芪味甘且性微溫,可大補(bǔ)元?dú)?扶植心氣,率血運(yùn)行?，F(xiàn)代藥理研究表明,黃芪有降低血液黏度和抗血小板聚集作用[23]。濃度高于5.0 mg/m L的荊芥炭提取物(StE)對血小板聚集具有抑制作用,且隨StE濃度升高,抑制作用就更加強(qiáng)烈[24]。路路通注射液可以降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)和血液黏度,尤其是降低血漿纖維蛋白原的作用更為顯著,從而發(fā)揮抗血栓形成的作用[25]。

支架術(shù)后再狹窄是CAS的長期并發(fā)癥,為了減少再狹窄的發(fā)生,轉(zhuǎn)基因治療、血管內(nèi)放療、局部給藥、植入放射性支架和被覆內(nèi)皮細(xì)胞的支架等多種手段正處于試驗(yàn)階段。中醫(yī)中藥在預(yù)防支架術(shù)后再狹窄方面的研究也取得突破性進(jìn)展。一旦再狹窄問題得以解決,血管內(nèi)治療頸動(dòng)脈狹窄將會(huì)有更廣闊的前景。

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