中藥治療血管性癡呆的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展1)

李俊仙,肖紅玲,王 霞,于文濤

血管性癡呆(VD)是由腦血管因素導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征。通過(guò)模擬VD動(dòng)物模型并予中藥干預(yù),觀察各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的變化,是探討中藥治療VD作用機(jī)制的主要研究方法。現(xiàn)將近三年來(lái)中藥治療VD的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展分類綜述如下。

1 研究概況

1.1 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型行為學(xué)的影響 行為學(xué)是驗(yàn)證治療VD藥物的基本藥效學(xué)指標(biāo),VD行為學(xué)特征主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力的受損以及認(rèn)知能力的減退[1]。腦心通膠囊可明顯改善模型動(dòng)物的記憶能力,延長(zhǎng)記憶潛伏期[2]。丹參酮可顯著提高VD模型大鼠水迷宮空間認(rèn)知能力,明顯縮短逃避潛伏期,減少誤入盲端次數(shù),提高跨越平臺(tái)逃避頻率,丹參酮對(duì)VD大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力有明顯改善作用[3]。

1.2 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型腦組織病理形態(tài)學(xué)的影響 海馬是腦內(nèi)參與信息貯存和記憶功能的重要部位,海馬CA 1區(qū)是對(duì)缺血損傷最敏感的腦區(qū)之一,VD患者智能衰退與腦缺血造成海馬損傷密切相關(guān),因此觀察海馬病理組織學(xué)的改變可以間接判斷VD的程度。首烏益智靈(制首烏、黃芪、丹參、川芎、益智仁、天麻、水蛭等)可明顯改善VD大鼠海馬CA 1區(qū)神經(jīng)元排列,細(xì)胞脫失減輕,部分胞核染色變深,表明首烏益智靈具有保護(hù)VD大鼠腦海馬區(qū)腦神經(jīng)元免受缺血損傷的作用[4]。葛根素片可提高反復(fù)腦缺血再灌注所致VD模型大鼠海馬CA 1區(qū)錐體細(xì)胞計(jì)數(shù),且細(xì)胞排列整齊,提示葛根素可減少VD大鼠海馬CA 1區(qū)神經(jīng)元丟失,延長(zhǎng)CA1區(qū)頂樹突,增加突觸聯(lián)系[5]。

1.3 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型腦血流及血液流變學(xué)的影響 血黏度增高可使血流速度減慢,腦血流量降低,神經(jīng)元損傷而導(dǎo)致VD,因此降低血黏度,提高腦血流量,對(duì)治療VD具有重要意義[6]。腦靈湯(杜仲、補(bǔ)骨脂、紅景天、白參、何首烏、淫羊藿、菖蒲等)可顯著降低VD模型大鼠全血高切、中切、低切黏度及血漿黏度、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、剛性指數(shù)等指標(biāo),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)(P＜0.01)[7]。聰靈膠囊(葛根、川芎、石菖蒲等)能不同程度降低寒凝血瘀證大鼠的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容,抑制血小板凝集,改善VD模型大鼠記憶能力[8]。

1.4 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型腦神經(jīng)突觸和神經(jīng)遞質(zhì)的影響突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放,不但可作用于突觸神經(jīng)元,產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙,還可引起腦血管痙攣,致使腦血流量下降,加劇腦損傷,促進(jìn)癡呆的發(fā)生發(fā)展。腦立輕(銀杏葉﹑肉蓯蓉﹑葛根﹑三七﹑吳茱萸)可提高擬VD大鼠海馬CA1區(qū)突觸素(Syn)的表達(dá),促進(jìn)突觸重塑,并改善模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能[9]。益氣活血復(fù)方高、低劑量組可提高模型大鼠大腦皮層中去甲腎上腺素(NE)、DA單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量,并改善VD智力(P＜0.05)[10]。銀杏葉提取物能明顯增加腦缺血再灌注損傷后的海馬Syn表達(dá),促進(jìn)海馬CA 1區(qū)突觸功能恢復(fù),減少神經(jīng)元和樹突丟失,增加突觸聯(lián)系[11]。

1.5 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型腦自由基代謝的影響 大腦缺血缺氧時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基,自由基具有非常活潑的化學(xué)性質(zhì),可以直接攻擊生物膜磷脂中的不飽和脂肪酸而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用,導(dǎo)致大腦神經(jīng)元損傷?？的X靈膠囊(川芎、當(dāng)歸、銀杏葉、淫羊藿等)可提高VD模型大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低丙二醛(M DA)含量,減輕自由基損傷,改善大鼠記憶能力[12]。銀杏葉提取物可增強(qiáng)VD模型大鼠腦組織SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活力,降低MDA含量,清除氧自由基,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,改善學(xué)習(xí)能力[13]。

1.6 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型神經(jīng)肽的影響 神經(jīng)肽是具有神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用的生物肽,在腦內(nèi)發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。神經(jīng)肽與遲發(fā)性缺血性腦損傷關(guān)系密切,并參與神經(jīng)元的保護(hù)作用。與VD模型組比較,金納多治療30 d后大鼠生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)明顯增加,學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善(P＜0.05),表明金納多可增加生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá),改善學(xué)習(xí)記憶能力[14]。

1.7 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型腦組織鈣離子(Ca2+)和興奮性氨基酸的影響 腦缺血可導(dǎo)致嚴(yán)重Ca2+內(nèi)流,興奮性氨基酸異常升高,大量Ca2+蓄積和興奮性氨基酸的代謝失常,可促使和加劇繼發(fā)性腦缺血損害[6]。智腦膠囊(黨參、黃精、川芎、石菖蒲等)可顯著減少VD模型大鼠腦組織中Ca2+含量(P＜0.05或P＜0.01),改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[15]。人參皂苷Rg2能有效改善VD大鼠腦內(nèi)谷氨酸離子型受體各亞基基因異常表達(dá),降低對(duì)Ca2+的通透性,減輕胞內(nèi)鈣超載,減輕神經(jīng)元毒性反應(yīng),顯著改善大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙[16]。

1.8 中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性VD模型腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響 腦缺血損傷中神經(jīng)元死亡有壞死和凋亡兩種形式,而細(xì)胞凋亡是缺血半暗帶神經(jīng)元死亡的主要形式。腦心通給藥1月和2月可明顯降低慢性缺血導(dǎo)致VD大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡率(P＜0.05),改善學(xué)習(xí)認(rèn)知功能,提示腦心通可通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,改善學(xué)習(xí)能力[17]。補(bǔ)腎醒腦方(人參、熟地黃、制首烏、女貞子、赤芍、丹參、川芎、遠(yuǎn)志、石菖蒲、天麻)可明顯的抑制VD模型大鼠細(xì)胞凋亡,減輕繼發(fā)性神經(jīng)元損傷,防止神經(jīng)元的丟失[18]。

2 分析與展望

近年來(lái)中醫(yī)藥治療VD在實(shí)驗(yàn)研究方面做了大量工作,從單味藥提取物到復(fù)方進(jìn)行了廣泛研究,有的研究已深入到分子水平;從復(fù)方的藥物組成來(lái)看,以補(bǔ)腎填精、活血化瘀、化痰開竅等方藥為主,其作用機(jī)制涉及改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、拮抗自由基損傷、調(diào)節(jié)神經(jīng)肽含量、減輕Ca2+超載和興奮性氨基酸的細(xì)胞毒作用、抑制神經(jīng)元凋亡等方面。

研究中存在著主要問題是:①缺乏公認(rèn)的VD動(dòng)物模型,模型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。②重復(fù)研究較多,研究層次有待提高。大多數(shù)研究為一方一藥的作用機(jī)制研究,指標(biāo)多為模型動(dòng)物行為學(xué)、病理組織學(xué)、自由基代謝等方面,在藥物作用部位、復(fù)方配伍機(jī)制、不同治法比較等方面的研究不深不細(xì)。中醫(yī)藥防治VD的實(shí)驗(yàn)研究有望從以下幾方面開展:①建立統(tǒng)一的符合人體發(fā)病機(jī)制的造模方法,明確療效和指標(biāo)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),使中藥的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果具有可比性。②運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)手段,進(jìn)行深層次的作用機(jī)制的探討,注重復(fù)方配伍機(jī)制,藥物的相互作用機(jī)制以及中藥有效單體的定位等方面的研究,使中藥的實(shí)驗(yàn)研究更有科學(xué)性。

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