胰島素治療腦缺血-再灌注損傷研究進(jìn)展

曾 月

（牛津大學(xué)藥理部，英國倫敦 OX1 3QT）

腦缺血發(fā)生后，患者多數(shù)發(fā)生高血糖，不能及時地將血糖控制在合理水平是造成腦缺血高癱瘓率、高死亡率的重要原因。使用胰島素控制急性期高血糖已經(jīng)納入急性腦卒中治療指南[1]，但卻是一種備受爭議的治療手段。其中，操作復(fù)雜、易造成低血糖引起更嚴(yán)重的損傷是導(dǎo)致胰島素治療腦卒中極具挑戰(zhàn)性的原因之一。本文就近年來使用胰島素治療腦缺血-再灌注損傷作一總結(jié)與展望。

1 腦缺血后血糖水平變化

Capes等[2]報道8%～63%的腦卒中患者入院時呈高血糖（這里高血糖定義為血糖＞6.1 mmol/L）。腦缺血發(fā)生24 h內(nèi)，血糖水平會有所下降[3-4]，而之后的1～2 d內(nèi)，血糖水平又會重新升高，并與是否為糖尿病患者無關(guān)，這可能是由于腦血管復(fù)流形成以及患者開始進(jìn)食等原因的影響。

腦卒中發(fā)生后，腦組織缺血缺氧，ATP含量大大減少。作為應(yīng)激反應(yīng)，藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活[5-6]，大量兒茶酚胺類激素釋放入血升高血糖水平以維持腦部能量供給。同時，炎癥因子和氧自由基也作為應(yīng)激產(chǎn)物大量出現(xiàn)，而炎癥因子可以直接造成胰島素抵抗而產(chǎn)生高血糖。

2 高血糖加重?fù)p傷的機(jī)制

已有大量動物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)證明高血糖可以加重腦缺血損傷，具體的損傷機(jī)制表現(xiàn)在以下幾個方面：

2.1 減弱再灌注能力

血液黏滯性伴隨著血糖含量的升高而升高，而高胰島素血癥的發(fā)生也會降低纖溶蛋白活性導(dǎo)致凝血。

2.2 降低腦血流量

尹嶺等[7]報道，高血糖腦缺血大鼠較正常血糖腦缺血大鼠具有較大的腦梗死面積和較低的腦血流量，有學(xué)者研究指出，高血糖大鼠與正常血糖大鼠腦缺血后，前者的腦血流量可較后者減少37%。降低的腦血流量直接影響再灌注，因此導(dǎo)致腦神經(jīng)元損傷和梗死面積擴(kuò)大。

2.3 腦乳酸中毒

腦缺血激動機(jī)體自身調(diào)節(jié)功能，正常的糖代謝途徑已經(jīng)不能滿足機(jī)體ATP需求，因此大量葡萄糖進(jìn)入無氧酵解，產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致腦組織局部酸中毒,破壞血-腦屏障,加劇腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞死亡。有實(shí)驗(yàn)報道，大鼠高血糖加重局部腦缺血損傷存在乳酸閾值約為17 μmol/g[8]。

3 胰島素控制血糖、減輕損傷的作用機(jī)制

3.1 恢復(fù)腦血流

胰島素在使白細(xì)胞失活的過程中發(fā)揮著重要作用，從而防止血小板聚集和粘連，對恢復(fù)腦血流量和加強(qiáng)氧的釋放有益，防止腦神經(jīng)元的凋亡，減小腦梗死面積和腦水腫。

3.2 控制炎癥因子釋放

根據(jù)Lipton[9]的綜述研究，腦缺血發(fā)生30 min后，IL-1b和TNF-α即大量增加，從而上調(diào)ICAM的表達(dá)，也同時激活了NF-κB。Hu等[10]指出，5-LO——一種炎癥前體物質(zhì)，在大鼠大腦中動脈阻塞造模后24 h內(nèi)達(dá)到峰值，它會增強(qiáng)白細(xì)胞的游走和破壞血-腦屏障，而胰島素的抗炎癥作用主要體現(xiàn)在抑制ICAM-1表達(dá)和白細(xì)胞激活。胰島素也通過抑制NF-κB因子與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏連而抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

3.3 保護(hù)腦神經(jīng)元

胰島素可通過血-腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮促進(jìn)蛋白質(zhì)、核酸及糖原等合成的作用，促進(jìn)腦細(xì)胞再生，對缺血半暗帶的受損細(xì)胞功能恢復(fù)起著很重要的作用。

4 合理的血糖水平

美國心臟協(xié)會和歐洲中風(fēng)協(xié)會（American Heart Association and the European Stroke Organization）建議腦缺血后，血糖水平升高至7.8 mmol/L以上時，便應(yīng)該使用胰島素控制血糖。李先鋒[11]的臨床研究指出，當(dāng)血糖水平升高至16.6 mmol/L或以上時，腦卒中患者死亡率高達(dá)27.6%。另外，有實(shí)驗(yàn)報道缺血前高血糖加重腦缺血損傷存在血糖閾值為10～13 mmol/L，而在李蘊(yùn)潛等[12]的研究中指出血糖高于12 mmol/L時，腦缺血還易誘發(fā)癲癇。

根據(jù)筆者之前的研究：將非肥胖型糖尿?。∟OD）小鼠的血糖水平控制在7～9 mmol/L，便可以較好地恢復(fù)腦血流量和降低腦含水量。另外，多項(xiàng)研究也建議應(yīng)將血糖水平控制在5.8～8.3 mmol/L 范圍內(nèi)。然而，使用胰島素治療腦卒中缺乏明確的治療方案，胰島素劑量、給藥時長等難以控制，易引起嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)。

5 臨床治療方法

對于腦卒中患者，及時將血糖控制在5～8 mmol/L范圍內(nèi)，是降低死亡率、癱瘓率的很重要的措施。

目前，控制血糖較常使用的方法是胰島素梯度給藥法（sliding scale insulin regimens，SSI）。具體方法是：每日使用短效胰島素4～6次，并通過持續(xù)監(jiān)測血糖水平不斷調(diào)整胰島素的使用劑量。SSI被認(rèn)為是一種可以嚴(yán)密控制血糖含量的方法，然而，SSI卻存在著很多缺點(diǎn)[13-18]。首先，適時調(diào)整給藥劑量是難以達(dá)到的。一般在進(jìn)行SSI治療過程中，僅在血糖高的時候才給藥而不做維持治療或預(yù)防治療，為了防止夜間發(fā)生低血糖危險，患者必須在夜間被喚醒化驗(yàn)血糖指標(biāo)，影響患者休息。其次，對于SSI操作并沒有統(tǒng)一而明確的指導(dǎo)方案，根據(jù)患者不同，操作者不同，治療機(jī)構(gòu)不同，給藥次數(shù)和劑量變化很大。第三，SSI不僅會誘發(fā)低血糖，更有研究表明SSI操作同時也使得高血糖更容易發(fā)生[19-21]。因此，有學(xué)者提出配合使用口服降糖藥和飲食限制進(jìn)行調(diào)控?？诜堤撬幍囊粋€優(yōu)點(diǎn)是使發(fā)生低血糖的危險降低。同時，這種方法的缺點(diǎn)是無法像胰島素一樣快速地降糖，因此并不適合急性期控制高血糖。

對于治療腦缺血-再灌注患者的高血糖，TGC（tight glycemic control）是一種較為理想的方法。這種方法為患者同時輸注一定比例的胰島素和葡萄糖，既控制高血糖也避免低血糖發(fā)生，可以有效地降低腦卒中患者的死亡率；但是TGC操作復(fù)雜，一般來說，只有當(dāng)患者病情很嚴(yán)重，需要進(jìn)入ICU護(hù)理時才開始實(shí)施使用。TGC連續(xù)使用3 d左右可以有效降糖，帶來較好的預(yù)后效果，但是這就有可能使患者停留在醫(yī)院的時間加長，帶來其他方面的不便。

根據(jù)以往的研究結(jié)果，目前為止，在各項(xiàng)控制腦卒中后高血糖的臨床實(shí)驗(yàn)中，僅有一個達(dá)到了較好的效果。這個實(shí)驗(yàn)是通過計(jì)算機(jī)監(jiān)控血糖，調(diào)整胰島素給藥劑量，使血糖在整個實(shí)驗(yàn)中維持在6.1 mmol/L左右。雖然期間仍出現(xiàn)過幾次低血糖，但是沒有造成嚴(yán)重后果。其他類似的臨床實(shí)驗(yàn)并沒能得到理想的結(jié)果，甚至得到的結(jié)果相互沖突。

從這些現(xiàn)狀可以看出，關(guān)于規(guī)范采用胰島素降糖，研究實(shí)際可行的控制方法仍然是很重要的課題。在沒有明確的臨床指導(dǎo)前，使用胰島素降糖風(fēng)險較大，在嚴(yán)重高血糖發(fā)生時，為降低患者的死亡率而采用胰島素治療仍需慎重處理。

6 展望

高血糖加重腦缺血損傷已經(jīng)被大量動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，使用胰島素是控制血糖最快速有效的手段之一。然而，進(jìn)行胰島素治療仍存在許多風(fēng)險，例如，臨床患者血糖波動較大，需要采取有效的血糖監(jiān)控手段制訂明確的方法指南。

為了更好地控制腦卒中后發(fā)生的急性期高血糖，今后需要更多的研究解決以下問題：第一，胰島素治療的時間窗；患者腦卒中發(fā)生后送院治療和診斷常?；ㄙM(fèi)大量時間，研究胰島素的治療時間窗可以為短時間內(nèi)降糖提供指導(dǎo)，根據(jù)目前進(jìn)行的研究，小鼠缺血2 h后再灌注的胰島素治療時間窗為缺血后2 h。第二，研究胰島素治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)的時間可以達(dá)到盡量避免高血糖以及低血糖事件發(fā)生的目的。第三，胰島素保護(hù)作用的分子機(jī)制；雖然有一些研究推測這種保護(hù)機(jī)制主要是抑制炎癥反應(yīng)，但是在具體的信號通路等方面還未能達(dá)成共識。第四，不同腦缺血類型條件下，胰島素的保護(hù)作用的異同等。

理想的控制血糖的方法應(yīng)該是既簡單易行又不容易誘發(fā)低血糖危險，胰島素固然是一個重要辦法，但在真正能夠廣泛地投入臨床使用之前，我們還期待著更多的研究說明和數(shù)據(jù)支持。

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