高敏 C反應(yīng)蛋白與腦出血

王泉蘭 吳裕臣 李小兵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江西 南昌 330006)

腦出血系指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的自發(fā)性出血,約占全部腦卒中的 10%～30%。有研究表明,腦出血后出血部位和周圍組織存在著炎性反應(yīng),是腦出血后繼發(fā)性腦損害病理生理的重要環(huán)節(jié)〔1〕。高敏 C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是目前最有價(jià)值的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,它的升高可以提示炎癥事件的發(fā)生,hs-CRP是炎癥、感染、組織損傷、壞死和惡性腫瘤的一個(gè)重要標(biāo)志〔2〕。研究認(rèn)為 hs-CRP在 3 mg/L以上時(shí),心、腦血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)較高,它在冠心病、腦梗死、周圍血管栓塞等疾病診斷和預(yù)測(cè)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用,甚至被認(rèn)為是心、腦血管病危險(xiǎn)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。腦出血后組織損傷與水腫的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有關(guān),hs-CRP可以作為病情程度,預(yù)后判斷的標(biāo)志。

1 hs-CRP的生化特性

1.1 hs-CRP的合成和釋放 hs-CRP在感染、炎癥或組織損傷時(shí)由炎性淋巴因子白介素-6、白介素-1、腫瘤壞死因子刺激肝臟上皮細(xì)胞合成。最新研究表明,腎臟是第 2個(gè)能分泌 hs-CRP的器官〔4〕。此外,血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞也能誘導(dǎo)表達(dá)hs-CRP。在生理?xiàng)l件下,體內(nèi) hs-CRP以低速率合成,以較高的親和力與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相連;急性炎癥時(shí),hs-CRP在白介素-6等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下表達(dá)急速上調(diào),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合處hs-CRP構(gòu)象發(fā)生改變,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)親和力下降而釋放,血漿 hs-CRP濃度急劇增高,甚至可達(dá)生理濃度的1 000倍,隨后hs-CRP又快速恢復(fù)至生理濃度(平均為 0.8μg/ml)。

1.2 hs-CRP的作用途徑 hs-CRP在體內(nèi)主要有如下作用途徑:①補(bǔ)體激活途徑:hs-CRP在識(shí)別磷酸膽堿后自身構(gòu)象發(fā)生改變,C1q結(jié)合中位點(diǎn)暴露,通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體〔5〕,通過(guò)形成膜攻擊復(fù)合體或補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用來(lái)消除病原微生物、機(jī)體損傷或壞死的細(xì)胞;②經(jīng)hs-CRP受體介導(dǎo)的途徑:細(xì)胞上存在 CRP受體,CRP與其結(jié)合后,促進(jìn)白細(xì)胞的移動(dòng),促進(jìn)中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬作用。hs-CRP選擇性地與T淋巴細(xì)胞結(jié)合,抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

2 hs-CRP與腦出血

2.1 hs-CRP與腦出血發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 嚴(yán)江濤等〔6〕通過(guò)對(duì)腦梗死的病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),腦梗死患者血漿 hs-CRP水平顯著升高,特別是出血性腦卒中患者血漿 hs-CRP水平升高更為明顯。袁州等〔7〕通過(guò)測(cè)定高血壓性腦出血患者入院時(shí)及入院第 4周時(shí)的血液中 hs-CRP含量,得出腦出血患者入院時(shí)及入院后第四周時(shí)血液中 hs-CRP均比正常人高。在英國(guó)老年人中進(jìn)行的Framingham大樣本研究表明,與處于最低四分位數(shù)者相比,血漿hs-CRP水平處于最高四分位數(shù)的男性和女性發(fā)生梗死的相對(duì)危險(xiǎn)度分別增加 2倍和 2.7倍,在排除吸煙、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓和糖尿病等混雜因素后,這種腦卒中風(fēng)險(xiǎn)隨 hs-CRP水平四分位數(shù)的增高仍然有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔8〕。這提示,血漿 hs-CRP水平是一種能夠預(yù)測(cè)老年人發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不過(guò),對(duì)相同 hs-CRP水平時(shí)女性的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)高于男性的原因尚未見(jiàn)明確闡述,且這項(xiàng)研究中包括了出血性和缺血性梗死。

2.2 hs-CRP與腦出血預(yù)后 Gussekloo等〔9〕在一項(xiàng)基于人群的前瞻性隨訪研究中對(duì) hs-CRP水平與老年人中致死性梗死風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。在校正年齡、性別、吸煙、藥物、總膽固醇水平、高血壓、糖尿病和既往心血管事件后,結(jié)果表明,與在 5年隨訪期間仍然存活的對(duì)照者相比,發(fā)生致死性梗死者的基線 hs-CRP增高 1倍;與死于非心血管原因者相比,基線hs-CRP水平無(wú)明顯差異?；€hs-CRP水平最高者死于梗死或非心血管原因的風(fēng)險(xiǎn)增高 10倍。從采集血液樣本到死亡之間的間隔越短,hs-CRP水平就越高(P＜0.01)。因此認(rèn)為hs-CRP是老年人致死性梗死的一種強(qiáng)烈但非特異性的危險(xiǎn)因素。但這項(xiàng)調(diào)查也包括了出血性和缺血性卒中。嚴(yán)江濤等〔6〕通過(guò)對(duì)腦卒中患者 5年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn),梗死血漿hs-CRP水平升高與其不良預(yù)后相關(guān)。升高的血漿 hs-CRP水平與再發(fā)腦卒中、心肌梗死和死亡等一級(jí)終點(diǎn)事件密切相關(guān),即使排除年齡、性別、體重指數(shù)、血脂水平以及高血壓、糖尿病、吸煙等病史的影響,腦梗死患者血漿 hs-CRP水平 ＞3 mg/L時(shí),其發(fā)生再發(fā)腦卒中、心肌梗死和死亡的危險(xiǎn)顯著高于hs-CRP水平＜1 mg/L者。出血性腦卒中可以導(dǎo)致很強(qiáng)的炎癥反應(yīng),包括上調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá),上調(diào)炎癥轉(zhuǎn)錄因子如核因子-kB表達(dá),促進(jìn)補(bǔ)體激活等,這些炎癥反應(yīng)可以加重腦損傷。袁州等〔10〕在對(duì)高血壓性腦出血破入腦室患者中 hs-CRP水平與病情和早期轉(zhuǎn)歸的關(guān)系研究中得出:腦出血輕、中、重型 3組患者入院 hs-CRP均值不同,輕型組低于中型組,中型組低于重型組。但有也研究表明,腦出血量與 hs-CRP濃度并無(wú)顯顯著相關(guān)性〔11〕。

3 hs-CRP與腦出血后腦損傷中炎性細(xì)胞因子

3.1 hs-CRP與炎癥反應(yīng) 腦出血后血腫周圍組織存在明顯的炎癥反應(yīng),炎癥反應(yīng)可能是腦出血急性期神經(jīng)元損傷的原因之一,其過(guò)程包括大量中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、小膠質(zhì)細(xì)胞增多以及多種炎性因子(如細(xì)胞因子、黏附分子)的顯著表達(dá)和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。Castillo等〔12〕發(fā)現(xiàn),腦出血后血腫周圍組織局部腦血流下降,白介素-6、細(xì)胞間黏附分子-1、腫瘤壞死因子等水平明顯增高,激活和趨化炎癥細(xì)胞并釋放多種生物活性物質(zhì)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。hs-CRP作為炎癥標(biāo)志物,其血清濃度升高的程度可間接反映出損傷或炎癥反應(yīng)的程度。Pasceri等〔13〕對(duì)hs-CRP對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子表達(dá)的影響進(jìn)行了研究,用重組人hs-CRP(10μg/ml)孵育24 h能使細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和 E-選擇素表達(dá)明顯上調(diào)。這種對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子的誘導(dǎo)作用與白介素-1β的效果相似,但不同之處在于 hs-CRP只有培養(yǎng)基中含有人血清時(shí)才有上述作用。由于細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子和 E-選擇素是在炎癥早期介導(dǎo)白細(xì)胞緊密黏附和浸潤(rùn)的重要介質(zhì),這些發(fā)現(xiàn)支持 hs-CRP可能是治療腦出血急性神經(jīng)元損傷的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為hs-CRP能促進(jìn)損傷灶周圍保護(hù)區(qū)帶形成,減輕局部炎癥反應(yīng),減少組織損傷,可能是腦出血后的一個(gè)保護(hù)機(jī)制〔14〕。

3.2 hs-CRP與補(bǔ)體 研究表明,腦出血后血腫周圍組織存在水腫,通常持續(xù)數(shù)天至數(shù)周〔15〕,以出血后第 3天最為明顯。腦組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元等在正常時(shí)可產(chǎn)生補(bǔ)體,腦出血后血腫周圍組織補(bǔ)體C9和 C3d等含量明顯升高,其中以補(bǔ)體 C9升高最為明顯,出血后 3 d達(dá)高峰,與腦水腫的高峰期一致〔14〕。腦出血引起補(bǔ)體激活后,產(chǎn)生大量過(guò)敏毒素C3a和C5a,刺激炎癥細(xì)胞合成腫瘤壞死因子,進(jìn)一步激活細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和 hs-CRP,并增加黏附分子的表達(dá)〔16〕。C3a和 C5a還能使白細(xì)胞和其他細(xì)胞脫顆粒,從而導(dǎo)致血腦屏障受損;C5a與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合能改變血腦屏障的通透性,使IgG和其他血漿大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織引起腦組織的免疫反應(yīng)。補(bǔ)體激活和膜攻擊復(fù)合物的形成參與了腦出血后的腦水腫〔17〕。因此,hs-CRP可能與腦出血后的腦水腫有關(guān)。

4 hs-CRP與他汀類藥物

江慧等〔18〕在腦出血患者辛伐他汀治療前后CRP的對(duì)比研究表明辛伐他汀存在降低 hs-CRP的作用,能減少心腦血管事件發(fā)生,不僅可通過(guò)降血脂途徑發(fā)揮作用,而且還可通過(guò)非調(diào)脂作用,改善血管內(nèi)皮、消炎等途徑發(fā)揮作用。該研究也提示,辛伐他汀具有減輕炎癥作用,并通過(guò)藥理學(xué)的方法來(lái)阻斷補(bǔ)體激活,從而減輕腦出血引起的腦水腫。其他一些研究也支持他汀類抗炎作用與降脂效應(yīng)無(wú)關(guān)〔19〕。有人認(rèn)為它能抑制介導(dǎo)單核細(xì)胞向內(nèi)皮層吸附的黏附分子的表達(dá),降低 hs-CRP濃度,恢復(fù)抗炎因子與炎癥因子間平衡。

5 結(jié) 語(yǔ)

國(guó)內(nèi)外對(duì)血漿 hs-CRP水平與出血性卒中之間關(guān)系的研究較少,還存在爭(zhēng)論。然而,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血漿hs-CRP水平增高是心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)標(biāo)志,但 hs-CRP與腦出血的關(guān)系如何尚無(wú)定論。另外,是否能夠通過(guò)降低血漿hs-CRP水平來(lái)降低腦出血的風(fēng)險(xiǎn),或作為預(yù)后的判斷指標(biāo),目前還缺乏大規(guī)模的前瞻性研究。hs-CRP的測(cè)定較簡(jiǎn)單易行,若能明確以上的關(guān)系,對(duì)臨床工作則有很實(shí)際的意義。

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