黃連、吳茱萸藥對(duì)的研究進(jìn)展Δ

楊宏博，肖小河，趙艷玲#，李寶才（.解放軍30醫(yī)院全軍中藥研究所，北京市00039；.昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，昆明市 6504）

藥對(duì)即為對(duì)藥，是中藥配伍的最小單位，遵循中藥配伍的“七情合和”理論，經(jīng)歷代醫(yī)家精練提析所得，已經(jīng)成為相對(duì)固定的組合形式。其中黃連、吳茱萸藥對(duì)就是其具體應(yīng)用之一，早在朱丹溪《丹溪心法·火六》中，以黃連與吳茱萸6∶1的配伍比例——左金丸方已有記載。后世得左金丸方之啟發(fā)，調(diào)整2味藥配伍比例，分別得到主治暑氣證、寒痢證和胃寒證的甘露散（2∶1）、茱萸丸（1∶1）和反左金丸（1∶6）。以上4方均由黃連和吳茱萸2味藥組成，僅在配伍比例上略有變化，卻能產(chǎn)生完全不同的藥效作用，且有良好的治療效果，堪稱(chēng)我國(guó)中藥寶庫(kù)的經(jīng)典名方。近年來(lái)，研究者對(duì)黃連、吳茱萸這一經(jīng)典藥對(duì)的化學(xué)成分、藥理作用以及臨床應(yīng)用方面進(jìn)行廣泛的研究，取得了一定的進(jìn)展，本文即綜述如下。

1 化學(xué)成分研究

通過(guò)對(duì)黃連、吳茱萸配伍后化學(xué)物質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，生物堿部分是該藥對(duì)的主要活性成分，如小檗堿、藥根堿、吳茱萸堿等。因此，許多研究者圍繞生物堿部分進(jìn)行研究，考察其生物堿活性成分影響的因素。

1.1 化學(xué)活性成分溶出率研究

黃連、吳茱萸2味藥配伍后進(jìn)行煎煮，各種成分在溶劑間相互作用，可能會(huì)影響其中的活性成分溶出率，對(duì)此問(wèn)題，已有大量的研究報(bào)道。潘浪勝等[1]將黃連水煎液和吳茱萸水煎液以10個(gè)不同比例配伍，100℃下加熱1 h后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)吳茱萸中主要成分的相對(duì)峰面積未見(jiàn)明顯變化，而黃連生物堿的相對(duì)峰面積隨吳茱萸水煎液配比的增加呈線(xiàn)性下降。表明有吳茱萸組分存在時(shí)，可使黃連生物堿的溶解度下降。徐艷春等[2]對(duì)吳茱萸配伍黃連后的吳茱萸生物堿進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)配伍后吳茱萸堿和吳茱萸次堿含量明顯降低，但配伍不同比例的黃連對(duì)生物堿溶出率的影響不大。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，揮發(fā)油是吳茱萸的有效成分之一。

提取溶劑對(duì)黃連、吳茱萸藥對(duì)的活性成分的提取會(huì)產(chǎn)生一定的影響，改變提取溶劑可能會(huì)使各活性成分的溶出率發(fā)生變化，從而會(huì)使藥物的療效發(fā)生較大的變化。眾所周知，傳統(tǒng)中藥方劑通常是用水進(jìn)行煎煮的，通過(guò)改變提取溶劑，考察不同提取溶劑對(duì)黃連和吳茱萸藥對(duì)中的生物堿類(lèi)活性物質(zhì)的溶出度的影響，目前已有研究者進(jìn)行了廣泛的研究。劉陶世等[3]以水、酸水、60%乙醇和95%乙醇對(duì)黃連、吳茱萸和左金丸復(fù)方不同配伍進(jìn)行提取，分別測(cè)定了提取液中小檗堿、巴馬汀、藥根堿、吳茱萸堿和吳茱萸次堿5種生物堿的溶出率的差異，發(fā)現(xiàn)左金丸以60%乙醇提取時(shí)小檗堿、巴馬汀等5種生物堿的提取率顯著高于黃連水提取、吳茱萸水提取、左金丸水提取和95%乙醇提取，與黃連和吳茱萸單獨(dú)用60%乙醇提取相似。左金丸酸水提取時(shí)小檗堿、巴馬汀等黃連類(lèi)生物堿提取率略高于60%乙醇，但吳茱萸堿和吳茱萸次堿提取率顯著低于60%乙醇。從而說(shuō)明了不同的提取溶媒，得到不同比例的化學(xué)組成。朱妙琴[4]用水和鹽酸甲醇溶液（1∶100體積比）分別對(duì)黃連、左金丸及反左金丸回流提取，測(cè)定了不同提取液對(duì)藥根堿、巴馬汀和小檗堿3種生物堿溶出率的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與水提法相比，小檗堿的溶出率差異較大，水提取僅為醇提取的77%。同時(shí)用醇提取左金丸，其生物堿溶出率較水提取時(shí)為高。

1.2 分析方法的研究

對(duì)黃連、吳茱萸藥對(duì)的化學(xué)成分分析測(cè)定方法的研究也有文獻(xiàn)報(bào)道。李宇等[5]利用反相離子對(duì)液相色譜法，在色譜柱為Agilent ZOR-BAX SB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）、流動(dòng)相為甲醇-乙腈-15 mmol·L-1十二烷基硫酸鈉（SDS）水溶液（20∶40∶40，pH 7.5）、檢測(cè)波長(zhǎng)343 nm條件下測(cè)定了加味左金丸（黃連∶吳茱萸＝6∶1）中的鹽酸小檗堿和吳茱萸次堿的含量。結(jié)果顯示，該方法對(duì)測(cè)定加味左金丸中鹽酸小檗堿和吳茱萸次堿含量具有簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確、回收率高的優(yōu)點(diǎn)。以上報(bào)道的分析方法，均能對(duì)生物堿部分化學(xué)成分的含量進(jìn)行準(zhǔn)確、快速、靈敏測(cè)定，拓寬了對(duì)生堿堿部分分析方法研究的思路，更有利于今后對(duì)黃連、吳茱萸這一藥對(duì)的進(jìn)一步分析研究。

2 藥理作用

黃連和吳茱萸配伍應(yīng)用的歷史非常悠久，在現(xiàn)代臨床應(yīng)用也非常廣泛，且有顯著的療效作用。近年來(lái)，許多學(xué)者在這方面進(jìn)行了深入且廣泛的研究，并取得了一定的研究進(jìn)展。

具體主要有以下幾個(gè)方面。

2.1 消化系統(tǒng)

2.1.1 抗?jié)冏饔茫何笣兪且环N多發(fā)病，它的形成和發(fā)展與胃液中胃酸和胃蛋白酶的消化作用有關(guān)。而傳統(tǒng)中醫(yī)主要用黃連、吳茱萸藥對(duì)來(lái)治療消化系統(tǒng)疾病。因此，人們對(duì)利用黃連、吳茱萸藥對(duì)治療潰瘍的作用效果及機(jī)制作了大量的工作。謝子英等[6]采用改良的冷束縛浸水復(fù)制大鼠胃潰瘍模型，觀察左金丸水煎液的低、中、高劑量組和雷尼替丁組對(duì)大鼠胃潰瘍抑制作用。該實(shí)驗(yàn)證明了左金丸能明顯對(duì)抗胃黏膜的損傷，在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和保護(hù)胃黏膜方面均有明顯的效果，并且在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的效果上與雷尼替丁無(wú)明顯差異。張紅梅等[7]采用改良束縛浸水法制作應(yīng)激性潰瘍模型，分別檢測(cè)下丘腦室旁核c-fos基因、下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素mRNA（CRH mRNA）、血漿皮質(zhì)醇（CORT）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），同時(shí)檢測(cè)胃液pH值、潰瘍指數(shù)（IU）等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型組各指標(biāo)與正常組比較均有顯著性差異（P均＜0.01）；左金丸能夠顯著抑制下丘腦室旁核c-fos基因、CRH mRNA表達(dá)，下調(diào)CORT、ACTH，升高胃液pH值，降低IU（P均＜0.05）。雷尼替丁能夠顯著升高胃液pH值，降低IU（P均＜0.01）。從而更為深層說(shuō)明左金丸有有效防治應(yīng)激性潰瘍作用。劉曉偉等[8，9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)左金丸組可明顯降低應(yīng)激性胃潰瘍的IU，提高胃液pH值，降低CORT與ACTH含量。認(rèn)為提高胃液pH值和調(diào)節(jié)胃黏膜防御因子與攻擊因子失衡是左金丸抗應(yīng)激性胃潰瘍主要的作用機(jī)制。周修森等[10]采用小鼠水浸應(yīng)激性、利血平性潰瘍2種實(shí)驗(yàn)方法復(fù)制實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍模型，研究顯示左金總生物堿能減少2種方法所制的潰瘍點(diǎn)數(shù)，說(shuō)明左金總生物堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性潰瘍模型具有保護(hù)作用。熊平等[11]采用鹽酸-乙醇復(fù)制大鼠急性胃潰瘍模型，觀察左金丸水煎液組和左金丸生物堿組對(duì)急性胃潰瘍的抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左金丸水煎液和生物堿（除水煎液低劑量組外）能明顯抑制胃黏膜損傷，組間無(wú)顯著性差異（P＞0.05），與生理鹽水組差異極顯著（P＜0.001）。

2.1.2 抑制胃酸分泌作用：沈祥春等[12]采用大鼠幽門(mén)結(jié)扎收集胃液的方法，觀察左金總生物堿對(duì)胃液、胃酸分泌、胃蛋白酶活力、胃黏膜前列腺素E2（PGE2）和胃泌素分泌的影響，發(fā)現(xiàn)左金總堿明顯抑制胃液、胃酸、胃泌素分泌和胃蛋白酶活性，增加PGE2分泌，從而認(rèn)為與其調(diào)控胃泌素和PGE2分泌有關(guān)。陳艷芬等[13]采用Shay氏大鼠幽門(mén)結(jié)扎模型方法，觀察左金丸和反左金對(duì)胃液分泌和黏液屏障的影響，發(fā)現(xiàn)1.4 g·kg-1和2.8 g·kg-1左金丸和反左金都能抑制胃液分泌、降低總酸排出量及胃蛋白酶活性，并都能增加胃壁結(jié)合黏液含量。

2.1.3 對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響：沈祥春等[12]采用小鼠胃排空法及番瀉葉誘導(dǎo)的小鼠腹瀉模型方法研究左金總生物堿對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用，發(fā)現(xiàn)能明顯延長(zhǎng)胃排空和番瀉葉誘導(dǎo)小鼠排稀便的時(shí)間，減少稀便次數(shù)，說(shuō)明左金總生物堿能顯著抑制胃腸運(yùn)動(dòng)。左金丸4、6 g·kg-1劑量能明顯抑制小鼠排空（均P＜0.05），加木香后則無(wú)此作用。左金丸2、4、6 g·kg-1明顯抑制小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)（P＜0.001），加木香可減輕此作用[14]。

2.1.4 鎮(zhèn)痛抗炎作用：有文獻(xiàn)[15]對(duì)黃連、吳茱萸藥對(duì)的鎮(zhèn)痛抗炎作用進(jìn)行了有意義的探討研究。采用熱板法，以左金丸6 g·kg-1·d-1給小鼠灌胃，連續(xù)5 d，可提高鎮(zhèn)痛閾值，與生理鹽水組比較有顯著差異；用扭體法，以左金丸6 g·kg-1·d-1給小鼠灌胃，連續(xù)5 d，對(duì)0.5%醋酸引起的扭體反應(yīng)有顯著抑制作用，與生理鹽水組比較有顯著差異。還能抗炎，以左金丸1 g·kg-1·d-1給大鼠灌胃，連續(xù)6 d，可抑制棉球肉芽組織增生，與生理鹽水組比較有顯著差異。周修森等[10]采用熱板法與醋酸扭體法檢測(cè)左金丸及左金總生物堿高、中、低劑量組的鎮(zhèn)痛作用，在左金總生物堿低劑量組0.04 g·kg-1的劑量下與對(duì)照組比較差異顯著（P＜0.01），說(shuō)明左金總生物堿對(duì)熱板法與醋酸扭體法所致小鼠疼痛模型具有顯著的抑制作用。

2.2 抑菌作用

采用平皿打孔法，加入左金丸溶液，對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)24 h，左金丸對(duì)金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌、乙型鏈球菌的抑制作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌、傷寒桿菌的抑制作用稍次，能殺滅幽門(mén)螺桿菌（HP），其原理主要是黃連能影響細(xì)菌的代謝，抑制丙酮酸的氧化過(guò)程。同時(shí)，左金丸還能增強(qiáng)人體白細(xì)胞及肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力[15]。陸永才[16]報(bào)道，左金丸中的吳茱萸能抑制HP在致病過(guò)程中釋放強(qiáng)力的炎性介質(zhì)，并使HP失去黏附于胃黏膜上皮的能力。

2.3 方證對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究

黃連性味苦、寒，吳茱萸性味辛、苦、熱，根據(jù)古代中醫(yī)藥理論組方的配伍原則，黃連、吳茱萸配伍屬寒熱配伍的經(jīng)典方之一，黃連、吳茱萸配伍比例變化可引起組方寒熱藥性的變化，從而引起功能主治的變化。以黃連、吳茱萸配伍的方劑主治胃腸道病證，按“寒者熱之，熱者寒之”的原理，建立寒、熱證模型[17]，觀察2藥的不同配比對(duì)治療寒、熱證的藥效作用。對(duì)這方面，現(xiàn)代學(xué)者已經(jīng)做了一些有意義的探索。檀德宏等[18]給小鼠靜脈注射氨茶堿復(fù)制潮熱模型和大鼠灌胃黨參+黃芪煎劑復(fù)制熱證模型，分別灌胃甘露散治療。結(jié)果表明，潮熱模型小鼠耳廓微循環(huán)微動(dòng)脈血流速度降低，微動(dòng)脈與微靜脈口徑縮?。粺嶙C模型大鼠體溫和三磷酸腺苷（ATP）酶活性降低，甘露散對(duì)實(shí)驗(yàn)性更年期潮熱證具有治療作用。李盛青等[19]用黃連+黃芩和黨參+黃芪分別給大鼠灌胃復(fù)制寒、熱證模型，觀察左金丸、甘露散、茱萸丸3種不同配伍比例對(duì)寒、熱證的影響。結(jié)果表明，左金丸和甘露散有消除熱證和加重寒證的作用，而茱萸丸對(duì)寒、熱證的作用不明顯。通過(guò)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，左金丸和甘露散能顯著降低實(shí)熱證和虛寒證大鼠紅細(xì)胞膜鈉泵（Na+-K+-ATP酶）和鈣泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）的活性，降低熱證大鼠血清白介素-6（IL-6）和促甲狀腺素（TSH）值（P＜0.05），而茱萸丸僅有減輕類(lèi)熱證肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的作用。

2.4 生物熱力學(xué)研究

生物熱力學(xué)是以熱力學(xué)第二定律（研究熱與其他形式能量之間相互轉(zhuǎn)化的方向和限度的規(guī)律）為指導(dǎo)，研究生物體的能量轉(zhuǎn)化及熱效應(yīng)的一門(mén)學(xué)科。從某種意義上講，生命體系就是一個(gè)熱力學(xué)系統(tǒng)，在生物體內(nèi)機(jī)械能、化學(xué)能、熱能及光、電等各種能量相互轉(zhuǎn)變過(guò)程中，不可避免地有一部分能量以熱的形式散發(fā)出來(lái)。熱力學(xué)主要采用宏觀研究方式，依據(jù)系統(tǒng)的初態(tài)、終態(tài)及過(guò)程進(jìn)行的外部條件對(duì)系統(tǒng)的變化規(guī)律進(jìn)行研究，而不涉及物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)和過(guò)程，這與中藥的“整體觀念，以平為期”和“宏觀研究”的理論相一致。當(dāng)中藥的藥效物質(zhì)作用于機(jī)體，與生物機(jī)體之間有相互作用，這種相互作用的發(fā)生必定伴隨著能量的轉(zhuǎn)移和熱變化，均遵循熱力學(xué)定律。利用生物熱力學(xué)的方法研究刻畫(huà)生命體系統(tǒng)狀態(tài)變化規(guī)律，有助于評(píng)判中藥的藥效物質(zhì)對(duì)機(jī)體的藥效作用。基于以上的理論及研究思路，已經(jīng)有研究者對(duì)部分藥材[20]及方劑[21]做了一些探索性的研究。對(duì)黃連、吳茱萸不同配伍組方的生物熱力學(xué)研究也有報(bào)道。周韶華等[22]利用微量熱法測(cè)定大腸桿菌在左金丸和反左金水煎液作用下的生長(zhǎng)熱譜曲線(xiàn)和相應(yīng)的生物熱動(dòng)力學(xué)參數(shù)，綜合分析二者的藥性差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溫?zé)崴幏椒醋蠼鹗辜?xì)菌指數(shù)生長(zhǎng)期的生長(zhǎng)速率常數(shù)顯著減小，生長(zhǎng)代謝過(guò)程中熱量釋放顯著增加。寒涼藥方左金丸則使細(xì)菌指數(shù)生長(zhǎng)期的生長(zhǎng)速率常數(shù)增加；生長(zhǎng)代謝過(guò)程中熱量釋放有所減小。二者存在較穩(wěn)定的藥性差異。

3 臨床應(yīng)用

對(duì)于黃連、吳茱萸藥對(duì)或與其它中西藥合用治療多種疾病的臨床應(yīng)用已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，例如用其治療幽門(mén)螺桿菌感染、胃食管反流病、肝膽病、便秘、妊娠惡阻、尿毒癥、嘔吐、巔頂痛、眩暈、梅核氣、重癥不寐等癥狀，均顯示出較好的治療效果，從而也進(jìn)一步說(shuō)明了黃連、吳茱萸藥對(duì)治療作用譜的廣泛。

4 結(jié)語(yǔ)

黃連、吳茱萸這一經(jīng)典寒熱藥對(duì)，其用藥簡(jiǎn)單，不同配伍比例能產(chǎn)生完全不同的療效作用，且能起到較好的治療效果，自古以來(lái)有廣泛的應(yīng)用?，F(xiàn)代研究者從多角度對(duì)這一藥對(duì)進(jìn)行了大量的研究，如不同配伍的化學(xué)成分、藥理作用、藥效學(xué)等方面，并且取得了較大的進(jìn)展，使我們對(duì)這一藥對(duì)產(chǎn)生了進(jìn)一步深入的認(rèn)識(shí)。值得一提的是，近幾年有研究者利用生物熱學(xué)的方法對(duì)黃連、吳茱萸不同配伍進(jìn)行研究，以中藥的整體觀為出發(fā)點(diǎn)，從藥性的理論討論這一寒熱藥對(duì)的作用機(jī)制，已經(jīng)取得了一定的成果，也為我國(guó)傳統(tǒng)中藥的研究提供了新的思路和方法。

在取得以上研究進(jìn)展的同時(shí)，目前應(yīng)繼續(xù)對(duì)不同配伍比例的黃連、吳茱萸活性成分的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用范圍、利用生物熱力學(xué)這一新的研究方法等方面進(jìn)行深入研究。另外，至今還未見(jiàn)有關(guān)藥動(dòng)學(xué)的研究報(bào)道，這方面可以作為研究者下一步研究的方向。相信隨著黃連、吳茱萸藥對(duì)研究工作的不斷開(kāi)展，對(duì)這一經(jīng)典藥對(duì)的認(rèn)識(shí)會(huì)達(dá)到新的高度，從而為傳統(tǒng)中藥的研究奠定新的基礎(chǔ)，也將對(duì)我國(guó)中草藥資源開(kāi)發(fā)以及中藥現(xiàn)代化的發(fā)展產(chǎn)生重要的影響。

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