復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)與合理應(yīng)用

宋良斌， 雷招寶， 柳 青

(1.高安市人民醫(yī)院，江西高安330800;2.豐城市人民醫(yī)院，江西豐城331100;3.萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院藥劑科，江西 萍鄉(xiāng)337000)

復(fù)方丹參滴丸是由丹參、三七和冰片經(jīng)現(xiàn)代先進(jìn)的制藥工藝制備而成的治療冠心病、心絞痛的有效中藥制劑，其有效成分為水溶性丹參素和三七皂苷。藥理研究證明，復(fù)方丹參滴丸具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量，減少血小板聚集，保護(hù)缺血再灌注損傷等作用。臨床薈萃分析表明，復(fù)方丹參滴丸具有緩解冠心病心絞痛發(fā)作，改善缺血心電圖，降低膽固醇、三酰甘油，其對(duì)穩(wěn)定型心絞痛療效和心電圖改善優(yōu)于硝酸酯類制劑，還可以用于治療抗精神病藥物氯氮平、氯丙嗪、奮乃靜等所致的心電圖異常以及氯氮平所致的肝酶異常，不良反應(yīng)少，耐受性好［1-5］。本文對(duì)復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)和合理應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要探討，供臨床醫(yī)務(wù)人員參考。

1 復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)

1.1 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

1.1.1 胃部不適 復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)多為胃腸道的輕微不適，這種不適并不影響患者對(duì)治療的依從性，說明復(fù)方丹參滴丸具有良好的耐受性。據(jù)對(duì)13個(gè)單位共901例使用復(fù)方丹參滴丸治療的統(tǒng)計(jì)，19例出現(xiàn)胃部不適(但可自行緩解)，發(fā)生率 2.1%［2］。

然而，2例65歲和63歲冠心病男性患者，在口服復(fù)方丹參滴丸之前無胃病史，無胃部不適、返酸、噯氣等，在服用復(fù)方丹參滴丸(10粒，1日3次)約2年后出現(xiàn)上腹部不適、隱痛、胸痛、乏力，電子胃鏡顯示胃竇前壁小彎處可見黏膜散在出血、糜爛、黏膜充血水腫，診斷為糜爛性胃炎［6］。經(jīng)對(duì)癥治療1個(gè)月后明顯好轉(zhuǎn)。

1.1.2 惡心 馮志瑀等［7］使用復(fù)方丹參滴丸治療30例血液透析并發(fā)心絞痛患者中發(fā)現(xiàn)，2例發(fā)生惡心(7%)。

1.2 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

1.2.1 休克 1例70歲高血壓、冠心病、心律失常的男性老年患者因無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)疼痛不適、胸悶、心慌、心率快自服復(fù)方丹參滴丸7粒未見好轉(zhuǎn)，經(jīng)心電圖等診斷為心絞痛、室上性心動(dòng)過速，給予吸氧、硝異山梨酯5 mg和阿替洛爾12.5 mg舌下含服，25 min后出現(xiàn)冷汗、面色蒼白、脈搏細(xì)弱、全身無力、血壓60/40 mmHg，診斷為休克。立即給予腎上腺素，但血壓仍降至50/30 mmHg，靜脈滴注多巴胺、維生素C和能量合劑后才使血壓升至130/80 mmHg，心率減慢、心律整齊［8］。該患者平時(shí)即服用硝異山梨酯、硝苯地平、復(fù)方丹參片、阿替洛爾和普羅帕酮等無此不良反應(yīng)。

1.2.2 心絞痛定時(shí)發(fā)作 1例53歲男性患者因胸痛、憋悶，嚴(yán)重時(shí)伴有雙上肢腕部針刺樣疼痛，向雙側(cè)肘部、肩部放射至腋下，心電圖診斷為冠心病心肌缺血、心絞痛。口服復(fù)方丹參滴丸10粒、1日3次，連續(xù)服用約18個(gè)月，心絞痛癥狀得到良好控制。由于工作忙有時(shí)忘記服藥就會(huì)導(dǎo)致心絞痛發(fā)作，立即吞服復(fù)方丹參滴丸10粒3～5 min即可緩解。經(jīng)過幾次試探性觀察，患者發(fā)生同樣臨床癥狀，診斷復(fù)方丹參滴丸“依賴”，后逐漸已速效救心丸代之［9］。

1.2.3 高血壓 1例60歲女性，既往無高血壓病史，因冠心病、心絞痛口服復(fù)方丹參滴丸10粒、1日3次，服藥第2天即感覺頭脹痛、全身不適，測(cè)血壓180/90 mmHg，自行停服復(fù)方丹參滴丸，未服用降壓藥物，血壓逐漸回復(fù)正常。第3天又因胸悶不適等，口服復(fù)方丹參滴丸后次日又出現(xiàn)頭脹痛、血壓173/98 mmHg，停用復(fù)方丹參滴丸，改服硝異山梨酯后血壓正常［10］。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

1.3.1 暈厥 1例68歲男性患者，因高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房纖顫、急性左心衰竭、心功能Ⅳ級(jí)而口服硝異山梨酯(20 mg、1日2次)和復(fù)方丹參滴丸(10粒、1日3次)，第2天7時(shí)走動(dòng)時(shí)突然跌倒，并出現(xiàn)面色蒼白、口唇發(fā)紺、呼吸20次/min、房顫心率、血壓80/40 mmHg，雙下肢輕度水腫，考慮為暈厥。停用復(fù)方丹參滴丸，其他藥物繼續(xù)使用，未再發(fā)生類似發(fā)作。1例72歲男性患者，因胸悶、憋氣、下肢水腫給予擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、利尿和對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)，第7天加用復(fù)方丹參滴丸(10粒、1日3次)，第8天9時(shí)站立時(shí)突然眼前發(fā)黑、跌倒在地，數(shù)分鐘后清醒，停用復(fù)方丹參滴丸，其他藥物照用，暈厥未再發(fā)生［11］。

1.3.2 頭痛 對(duì)復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)沒有發(fā)現(xiàn)頭痛的不良反應(yīng)［1-2］。但與硝酸甘油的比較研究中［7，12］發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸致頭痛的發(fā)生率為3% ～4%，而硝酸甘油致頭痛的發(fā)生率為21%～23%。

1.4 過敏反應(yīng) 1例29歲女性可能為左末梢神經(jīng)炎、神經(jīng)鞘瘤，口服復(fù)方丹參片、維生素B1、腺苷鈷銨、維生素E、強(qiáng)力天麻杜仲片，1月后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，后復(fù)方丹參片改為復(fù)方丹參滴丸(10粒、1日2次)，其他藥物未變，第3天患者左上肢出現(xiàn)蟻?zhàn)吒泻碗y以描述的不適、難受、伴蕁麻疹(軀干為甚)，考慮為復(fù)方丹參滴丸所致的過敏反應(yīng)，停用復(fù)方丹參滴丸，加用阿斯咪唑、潑尼松、維生素C等，癥狀改善。1周后，患者遵醫(yī)囑又服用復(fù)方丹參滴丸，第2天又出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀［13］。劉煒等［14］也報(bào)告1例39歲男性因輕微的高原反應(yīng)而口服復(fù)方丹參滴丸(12粒)，約2 min后出現(xiàn)口唇發(fā)紺、胸悶、心率加快、耳鳴、眩暈、全身顫抖等癥狀，立即給氧、靜注地塞米松，1 h后好轉(zhuǎn)，第2天恢復(fù)正常。

1.5 血尿 1例70歲女性患者，因冠心病、Ⅱ型糖尿病一直使用腸溶阿司匹林、長(zhǎng)效硝異山梨酯、維生素C、胰島素治療，近2周因病情加重加服復(fù)方丹參滴丸(10粒、1日3次)，1周后查尿八聯(lián)，潛血(++)，鏡檢有較多紅細(xì)胞，考慮為復(fù)方丹參滴丸所致，故停用該藥，2周后回復(fù)正常，1月后又服用復(fù)方丹參滴丸，再次出現(xiàn)血尿，停藥后消失［15］。

2 致不良反應(yīng)的機(jī)制

復(fù)方丹參滴丸所致不良反應(yīng)的機(jī)制多數(shù)并不清楚，需要進(jìn)行研究。但所致的胃腸道不良反應(yīng)(如胃部不適、糜爛性胃炎等)可能與其中所含的冰片有關(guān)。由于冰片味辛、苦、微寒，口服后對(duì)胃有刺激性。動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)［6］。檢索《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)中只有復(fù)方丹參滴丸治療高血壓、暈厥、頭痛的報(bào)道，因此復(fù)方丹參滴丸致高血壓、暈厥、頭痛是否與其擴(kuò)張血管有關(guān)，還是與患者的個(gè)體差異有關(guān)有待研究。至于復(fù)方丹參滴丸致血尿，可能是由丹參所致，因?yàn)槲墨I(xiàn)曾經(jīng)報(bào)道復(fù)方丹參片引起血尿1例，而且患者單獨(dú)煎服丹參飲片也出現(xiàn)血尿［17］，但具體的致血尿機(jī)制不明，是否與其中所含的丹參素和三七總皂苷能使紅細(xì)胞解聚、抑制血小板聚集［5］的作用有關(guān)也有待研究。

3 合理使用復(fù)方丹參滴丸的幾點(diǎn)建議

3.1 嚴(yán)格用藥適應(yīng)癥 醫(yī)生在為患者選用復(fù)方丹參滴丸時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)癥用藥，比如用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛;冠心病心絞痛見胸悶、心前區(qū)刺痛者［18］，超適應(yīng)癥用藥無疑增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 注意患者的選擇 對(duì)復(fù)方丹參制劑曾經(jīng)發(fā)生過敏反應(yīng)的患者以及孕婦禁用。由于復(fù)方丹參滴丸中含有冰片，所以胃炎患者(特別是糜爛性胃炎的患者)禁用。肝腎功能異常、過敏體質(zhì)的患者慎用［16］，寒凝血瘀胸痹心痛者不宜用［18］，有出血傾向的患者慎用復(fù)方丹參滴丸，因?yàn)槠渲兴牡⑺亍⑷呖傇碥占t細(xì)胞解聚、抑制血小板聚集的作用［5］。脾胃虛寒證患者慎用，盡可能飯后服用［18］，三七總皂苷小劑量收縮血管，大劑量則擴(kuò)張血管，還能直接影響心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)，臨床用藥時(shí)應(yīng)考慮到這種量效關(guān)系。

3.3 注意用藥的配伍禁忌 復(fù)方丹參滴丸不宜與牛奶、黃豆同時(shí)服用，以免降低丹參的藥效［16］。與阿替洛爾、硝異山梨酯等對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)有抑制作用和擴(kuò)張血管的藥物合用應(yīng)特別慎重(特別是大劑量合用時(shí))，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致血壓過度下降引起暈厥、休克等不良反應(yīng)［8，11］。

3.4 注意合理的用藥療程 建議患者口服復(fù)方丹參滴丸3個(gè)月后停用一段時(shí)間，如果患者有必要繼續(xù)服藥，要對(duì)患者進(jìn)行必要的檢查，包括胃腸道(特別是胃部是否有損害)、尿鏡檢、血壓等，如有異常應(yīng)查找原因并及時(shí)進(jìn)行處理。

3.5 加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè) 醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)對(duì)患者的隨訪與監(jiān)測(cè)，同時(shí)也應(yīng)囑咐患者進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生用藥不適反應(yīng)就應(yīng)立即停藥，并查找原因，按照醫(yī)療原則積極地進(jìn)行處理，以保證患者用藥安全。

［1］張 儉，張敏州，王 磊.復(fù)方丹參滴丸治療冠心病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國新藥雜志，2009，18(6):465-468.

［2］王 蕾，熊澤宇，王 剛，等.復(fù)方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(6):500-504.

［3］周虎江，朱毅平.復(fù)方丹參滴丸治療氯氮平所致心電圖改變［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，13(11):100-101.

［4］何文志.復(fù)方丹參滴丸治療抗精神病藥物所致心電圖改變療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(25):3939.

［5］朱毅平.復(fù)方丹參滴丸治療氯氮平所致肝酶異常的研究［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，5(2):5-6.

［6］鐘憶周，劉 俊，王建英.復(fù)方丹參滴丸引起糜爛性胃炎2例［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2006，15(5):316.

［7］馮志瑀，蔡茜紅，謝桂權(quán).含化復(fù)方丹參滴丸與硝酸甘油治療血液透析并發(fā)心絞痛效果比較［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2005，26(10):1423.

［8］麻德福，姜傳忠，于國荷.復(fù)方丹參滴丸、消心痛、氨酰心安聯(lián)合應(yīng)用致休克1例［J］.解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志，2002，4(1):29.

［9］王義軍，王鈾巖，張佳濱.復(fù)方丹參滴丸“依賴”導(dǎo)致“心絞痛”定時(shí)發(fā)作1例報(bào)告［J］.中國臨床醫(yī)藥研究雜志，2007，(172):67.

［10］郭熙軍.復(fù)方丹參滴丸致高血壓一例［J］.海南醫(yī)學(xué)，2000，11(1):70.

［11］鄭柏香，郭 英.復(fù)方丹參滴丸致暈厥2例［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14(15):2075.

［12］王銀燕，王 浩.含化復(fù)方丹參滴丸與含化硝酸甘油站立心絞痛的比較［J］.河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，16(3):227-229.

［13］王玉梅，吳金娥.復(fù)方丹參滴丸引起過敏反應(yīng)1例［J］.中原醫(yī)刊，2003，30(16):32.

［14］劉 煒，肖體軍，雷應(yīng)權(quán).復(fù)方丹參滴丸致不良反應(yīng)1例［J］.中國臨床藥學(xué)雜志，2008，17(1):54.

［15］楊國民，趙秀珍，牟全成.復(fù)方丹參滴丸致血尿1例［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23(6):351.

［16］“百萬藥師關(guān)愛工程”系列教材編委會(huì).中成藥合理選用［M］.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社，2005:142-143.

［17］金 平.復(fù)方丹參片致血尿1例［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，1998，15(增刊):153.

［18］國家藥典委員會(huì).臨床用藥須知(中藥卷)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:313-314.