皰疹病毒與人獸共患病*

劉 曄,張守峰,張 菲,張錦霞,王 穎,扈榮良

皰疹病毒與人獸共患病*

劉 曄,張守峰,張 菲,張錦霞,王 穎,扈榮良

皰疹病毒目(Herpesvirales)是一群較大的有囊膜的雙鏈DNA病毒,主要感染人或脊椎動物,也感染無脊椎動物(如軟體動物)。在病毒分類上,過去皰疹病毒獨立劃分為1個科,根據國際病毒分類委員會2005年7月發(fā)表的最新病毒分類第8次報告,已將原皰疹病毒科(Herpesviridae)升級為目,下分3個科,即 Herpesviridae(包括哺乳動物、鳥類和爬蟲類皰疹病毒)、Alloherpesviridae(包括魚和蛙類皰疹病毒)和Malacoherpesviridae(包括雙殼類皰疹病毒),其下又分為若干個亞科、屬或群,而且數量在不斷增加〔1〕。至今發(fā)現的皰疹病毒(Herpesvirus)已有80余種,分布相當廣泛,幾乎所有家畜和家禽都有各自的皰疹病毒,除此之外,牡蠣、魚類、蛙類、鳥類和多種野獸也可發(fā)生皰疹病毒感染。系統(tǒng)進化分析表明,皰疹病毒的宿主范圍一般很窄,能在特異宿主中建立終生感染,并與其共同進化,但是,這種種屬特異性正在改變,少數病毒已具有一定跨種間傳播能力:一種畜禽可能感染幾種(型)皰疹病毒,一種皰疹病毒也可能感染幾種動物,甚至出現人與動物之間的傳播感染〔2〕。

人獸共患病(zoonosis)指的是在脊椎動物和人類之間自然傳播的疾病和感染?；颊叨嗯c動物有過密切接觸,因為這種接觸有助于病原體在傳播中跨越種間障礙。另外,近年來出現的異種器官移植(主要是豬的器官移植給人),也給人獸共患病的傳播提供了新途徑。當然,目前只有少數動物的傳染病能在人類中形成穩(wěn)定感染,因為通常這需要病原經歷一個較長的變異和適應過程〔3〕。

本文主要介紹幾種已經或可能引發(fā)人獸共患病的皰疹病毒。由于皰疹病毒與其各自固定宿主之間存在一種長期的共存和共進化關系,病毒宿主范圍較窄,所以這類人獸共患病的病例很少,還不足以引起人們的廣泛關注,但其潛在的危害性是不容忽視的。

1 獼猴皰疹病毒I型

獼猴皰疹病毒I型(Cercopithecine herpesvirus 1,CeHV-1),亦稱“皰疹 B病毒(Herpes B virus)、B病毒(B virus)或猴皰疹病毒(Herpesvirus simiae)”,是皰疹病毒目中對人類健康影響最大的成員之一,通常無癥狀感染亞洲獼猴,可通過人破損的皮膚或粘膜發(fā)生原發(fā)感染后,潛伏在感覺神經節(jié)等待再次激活,這與人皰疹病毒I型(Herpes simplex virus type I,HHV-1)的感染特性相似。發(fā)生原發(fā)性感染或潛伏病毒被激活后,主要通過體液(如唾液和排泄物)向外傳播。CeHV-1的血清學調查顯示,野生猴抗體陽性率明顯高于自繁猴,且陽性率與動物年齡呈正相關;如印度尼西亞城市中用于馬戲表演的獼猴中的抗體陽性率為5.3%,而美國加利福尼亞靈長類動物研究中心大于2.5歲的獼猴的抗體陽性率為97%〔4〕。我國猴群中普遍存在CeHV-1相關抗體,其中食蟹猴的抗體陽性率高于恒河猴〔5〕。PCR檢測CeHV-1在三叉神經節(jié)的潛伏感染情況,大約有40%抗體陽性的獼猴同時呈抗原陽性〔6〕。

CeHV-1在自然宿主中主要引起輕度或無癥狀感染,但對人卻是致命的。人感染CeHV-1首次發(fā)生于1932年,一位研究者(病人W.B.)被外表健康的恒河猴咬傷手,15d后死于進行性腦脊髓炎〔7〕。迄今,全世界已有40余例人感染CeHV-1病例,大約有2/3出現在美國,其它在加拿大或英國?；颊叨嘞低镉嘘P的研究人員或動物飼養(yǎng)管理員〔8〕。CeHV-1感染主要是人被動物咬傷或抓傷時經唾液傳播,也有針扎或經空氣感染人的報道〔9〕。人傳染人的病例目前僅報道1例,因此,CeHV-1在人間傳播的危險性仍然較低〔10〕。

雖然所有已知的人CeHV-1感染都與實驗動物有關,但是,在一些能與猴子密切接觸的地方也有可能發(fā)生。在美國,研究者對6只寵物猴的CeHV-1抗體進行檢測,發(fā)現4只的血清呈陽性〔11〕。這說明CeHV-1已經威脅到人類的健康。因此,在英國Woburn野生動物園里,CeHV-1抗體陽性的猴子會被執(zhí)行嚴格的淘汰程序。

CeHV-1感染癥狀的出現和病程的進展與感染的劑量和途徑有直接關系。在暴露位置,早期會有水泡損傷,有時出現搔癢、疼痛、麻痹和淋巴結病變。在早期,大多數病例都不會及時接受抗病毒治療,病毒于局部首次增殖之后,經過外周神經到達中樞神經組織,于感染后期引發(fā)上行性脊髓炎和腦脊髓炎,從而導致嚴重的神經癥狀,死亡率高達80%〔12〕。至于人無癥狀感染CeHV-1的情況,由于沒有臨床表現,只有通過抗體檢測才能發(fā)現,所以此類報道病例極少。

2 其他靈長類動物皰疹病毒

除CeHV-1外,其他靈長類動物皰疹病毒,如猿猴皰疹病毒2型(Cercopithecine herpesvirus 2或Simian agent 8)和猿猴皰疹病毒 16型〔Cercopithecine herpesvirus 16,亦稱:狒狒皰疹病毒2型(Baboon herpesvirus 2)〕也具有一定的危害,對自繁狒狒具有高致病性,但是,尚不能確定與人皰疹病毒病之間的關聯性〔13〕。此外,作為 γ-皰疹病毒亞科、猴皰疹病毒屬成員之一的松鼠猴皰疹病毒2型(Saimiriine Herpesvirus 2,SaHV-2)是有必要提及的。它的自然宿主-松鼠猴發(fā)生感染通常在2歲以前,且是終生感染,一般沒有癥狀。在新大陸猴實驗室感染試驗證明,SaHV-2可誘發(fā)T細胞淋巴瘤;在細胞培養(yǎng)中,SaHV-2易感染人T淋巴細胞,并與人的卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)的病原體-人皰疹病毒8型)(HHC-8)具有比較近的親緣關系。雖然尚無SaHV-2感染人的報道,但上述潛在的危害性已經影響了其作為基因轉移載體在基因治療或消除腫瘤方面的廣泛應用〔14〕。

3 非靈長類動物皰疹病毒

一些皰疹病毒可以感染體外培養(yǎng)的人的多種細胞系,如γ-皰疹病毒成員中的豬皰疹病毒I型(Su-HV-1)和馬皰疹病毒I型(EHV-1)。

SuHV-1是偽狂犬病(Aujeszky's disease)的病原,能突破種間障礙在多種動物體內(如羊、犬、牛、豹和貂等)建立感染,且常常會引發(fā)嚴重的神經癥狀和死亡。人對SuHV-1感染具有自然抵抗力,可能是因為HHV-1、HHV-2與SuHV-1識別同樣的細胞受體,所以病毒間發(fā)生了相互抑制性感染。但是,異種器管移植可能使SuHV-1跨種間感染成為可能。以豬作為異種器官移植的供體源,可以有效解決移植器官短缺的問題,同時也可能使內源性病原體經感染器官傳播給人。因為在移植異種器官后,種間障礙容易被病毒攻破,同時受體人還要在移植后注射免疫抑制劑來抑制免疫排斥,從而導致自身免疫力降低。在這種情況下,就會增加機體感染新病毒或重新激活潛伏病毒的危險性。眾所周知,人巨細胞病毒便是如此,它隨移植器官進入人體后,會在人免疫力低下時復活。在對人具有潛在威脅的豬源病毒中,反轉錄病毒和γ-皰疹病毒是影響最大的。研究表明,SuHV-1和它的親緣關系較近的人皰疹病毒4型(即Epstein-Barr virus,EBV或human herpesvirus 4,HHV-4)、HHV-8可以相互激活〔15〕。因為病人共感染EBV和豬皰疹病毒的可能性很大,所以當兩種γ-皰疹病毒雙重感染同一細胞,在人免疫力低下時就會造成EBV的活化,這將對接受豬器官移植病人造成嚴重危害。同時,豬源病毒還可能逐漸適應人體,并建立穩(wěn)定感染,從而成為真正的人獸共患病病原。

與SuHV-1類似,EHV-1也有廣泛的體外細胞感染譜(包括人上皮細胞和外周血單核細胞)。大劑量鼻腔接種時,可感染小鼠或敘利亞地鼠〔16〕,這表明EHV-1具有一定的跨種間傳播能力。但至今尚無接觸EHV-1而感染人或發(fā)生抗體陽轉的報道。

相比之下,引起雞、火雞和鵪鶉的馬立克氏病(Marek's disease)的γ-皰疹病毒-雞皰疹病毒2型(Gallid herpesvirus 2,GaHV-2)卻有感染人的證據:部分人血清樣品PCR檢測呈明顯的GaHV-2陽性〔17〕。此外,GaHV-2感染還可能與人的多發(fā)性硬化有關〔18〕。但是,這些尚不足以證明這種禽類皰疹病毒可以感染人。

另一種具有人獸共患病傳播潛能的皰疹病毒是海豹皰疹病毒2型(Phocid herpesvirus 2,PhHV-2)。雖然 γ-皰疹病毒的宿主范圍一般固定,但PhHV-2有廣泛的體外細胞感染譜,包括靈長類和人的細胞系。另外,還可以人工建立鼠和猴的實驗室感染,并證實病毒主要在其上呼吸道和外周血單核細胞中復制〔19〕。

4 人類的皰疹病毒

除了人能感染動物病毒外,動物同樣有感染人皰疹病毒的可能。據報道,狨曾感染HHV-1后導致100%死亡〔20〕。新大陸猴感染 HHV-1也有報道,同樣是致死性的。但是舊大陸靈長類對HHV-1不易感,只表現出與人相似的臨床癥狀,其原因不明。

5 結 語

目前,皰疹病毒能明確引發(fā)人獸共患病的只有兩種:一是CeHV-1,對從事獼猴養(yǎng)殖或與其密切接觸的實驗人員具有現實的健康危害;再者是γ-皰疹病毒HHV-1,能在部分靈長類動物中形成致死性感染。除此以外,其他皰疹病毒引發(fā)人傳染病的可能性目前只是一種理論推測。

綜上所述,皰疹病毒一般具有嚴格的種屬特異性,與其宿主有著長期的,近乎共生的關系。但是,當人與動物密切接觸時,種間障礙就容易被突破,發(fā)生人獸共患感染的機率會明顯增加。這一潛在威脅隨著異種器官移植的實施和外來伴侶動物的引入,日益明顯。因此,提高對皰疹病毒引發(fā)人獸共患病的認識,及早建立相應預警機制,對有效防控皰疹病毒跨種間傳播是必要的。

〔1〕Davison AJ,Eberle R,Ehlers B,et al.T he order Herpesvirales〔J〕.Arch Virol,2009,154(1):171–177.

〔2〕Ehlers B,Dural G,Yasmum N,et al.Novel mammalian herpesviruses and lineages within the Gammaherpesvirinae:cospeciation and interspecies transfer〔 J〕.JVirol,2008,82(7):3509-3516.

〔3〕Parrish CR,Holmes EC,Morens DM,et al.Cross-species virus transmission and the emergence of new epidemic diseases〔J〕.Microbiol M ol Biol Rev,2008,72(3):457-470.

〔4〕Schillaci MA,Jones-Engel L,Engel GA,et al.Prevalence of enzootic simian viruses among urban performance monkeys in Indonesia〔J〕.Trop M ed Int Health,2005,10(12):1305-1314.

〔5〕金曉音,周莎桑.中國大陸猴B病毒的研究概況〔J〕.浙江省醫(yī)學科學院學報,2006,65:45-47.

〔6〕Oya C,Ochiai Y,Taniuchi Y,et al.Prevalence of herpes B virus genome in the trigeminal ganglia of seropositive cy nomolgus macaques〔J〕.Lab Anim,2008,42:99-103.

〔7〕Huff JL,Barry PA.B-virus(Cercopithecine herpesvirus 1)infection in humans and macaques:potential for zoonotic desease〔J〕.Emerg Infect Dis,2003,9(2):246-250.

〔8〕Davenport DS,Johnson DR,Holmes GP,et al.Diagnosis and management of human B virus(Herpesvirus simiae)infections in Michigan〔J〕.Clin Infect Dis,1994,19(1):33-41.

〔9〕Weigler BJ.Biology of B virus in macaque and human hosts:a review〔J〕.Clin Infect Dis,1992,14(2):555-567.

〔10〕Centers for Disease Control(CDC).B-virus infections in humans-Pensacola,Florida〔J〕.MMWR Morb Mortal Wkly Rep,1987,36(19):289-290,295-296.

〔11〕Ostrowski SR,Leslie MJ,Parrott T,et al.B-virus from pet macaque monkey s:an emerging threat in the United States〔J〕.Emerg Infect Dis,1998,4(1):117-121.

〔12〕Freifeld AG,Hilliard J,Southers J,et al.A controlled seroprevalence survey of primate handlers for evidence of asymptomatic herpes B virus infection〔J〕.J Infect Dis,1995,171(4):1031-1034.

〔13〕Levin JL,Hilliard JK,Lipper SL,et al.A naturally occurring epizootic of simian agent 8 in the baboon〔J〕.Lab Anim Sci,1988,38(4):394-397.

〔14〕Griffiths RA,Boyne JR,Whitehouse A.Herpesvirus saimiribased gene delivery vectors〔J〕.Curr Gene Ther,2006,6(1):1-15.

〔15〕Santoni F,Lindner I,Caselli E,et al.Molecular interactions between porcine and human gammaherpesviruses:implications for xenografts〔J〕.Xenotransplantation,2006,13(4):308-317.

〔16〕T rapp S,von Einem J,Hofmann H,et al.Potential of equine herpesvirus 1 as a vector for immunization〔J〕.J Virol,2005,79(9):5445-5454.

〔17〕Laurent S,Esnault E,Dambrine G,et al.Detection of avian oncogenic Marek＇s disease herpesvirus DNA in human sera〔J〕.J Gen Virol,2001,82:233-240.

〔18〕McStreet GH,Elkunk RB,Latiwonk QI.Investigations of environmental conditions during cluster indicate probable vectors of unknown ex ogenous agent(s)of multiple sclerosis〔J〕.Comp Immunol Microbiol Infect Dis,1992,15(1):75-77.

〔19〕Martina BE,Verjans GM,Kuiken T,et al.In vitroandin vivoreplication of seal gammaherpesviruses in cells of multiple species〔J〕.Microbes Infect,2007,9(1):40-46.

〔20〕Matz-Rensing K,Jentsch KD,Rensing S,et al.Fatal Herpes simplex infection in agroup of common marmosets(Callithrix jacchus)〔J〕.Vet Pathol,2003,40(4):405-411.

R373.9

A

1002-2694(2010)08-0776-03

*國家863計劃專題(No.200702Z401)和軍事獸醫(yī)研究所所長基金聯合資助

扈榮良,Email:ronglianghu@hotmail.com

軍事醫(yī)學科學院軍事獸醫(yī)研究所,長春 130062

2010-02-22;

2010-05-14