多西紫杉醇新制劑的研究進(jìn)展Δ

龐廷媛，程國華（廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，廣州市 510095）

多西紫杉醇新制劑的研究進(jìn)展Δ

龐廷媛＊，程國華#（廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，廣州市 510095）

Δ廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2007B031404013）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型。電話：020-83595032-3056。E-mail：pangtingyuan@163.com

#通訊作者：主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師，博士。研究方向：藥物新劑型。電話：020-83595032-3057。E-mail：ghcheng661203@126.com

多西紫杉醇（Docetaxel，DTX）是由漿果紫杉的針葉中提取的前體物，再經(jīng)半合成所得的一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，為白色或近白色粉狀物，相對(duì)分子質(zhì)量為861.9道爾頓，被稱為紫杉醇的第2代產(chǎn)品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，對(duì)于紫杉醇耐藥的細(xì)胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍[1]。由于DTX以叔丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基團(tuán)，因而水溶性略＞紫杉醇，但其在水中的溶解度仍非常?。s0.01 g·L－1）[2]。其作用機(jī)制是通過與構(gòu)成細(xì)胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31個(gè)氨基酸殘基及中段的217～231氨基酸殘基結(jié)合，增加微管微絲間的相互作用，顯著穩(wěn)定微管蛋白構(gòu)象，致使細(xì)胞不能通過有絲分裂檢查點(diǎn)，停止在有絲分裂G2/M期結(jié)合點(diǎn)[3]，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和增殖。它是現(xiàn)有藥物中治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最有效的單劑化療藥物[4]。近年來，藥劑學(xué)和相關(guān)領(lǐng)域的研究使其在減少溶劑毒性、提高穩(wěn)定性、水溶性、生物利用度和療效方面都取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。本文著重就DTX注射液臨床使用過程中存在的問題及近年來新制劑技術(shù)的應(yīng)用、開發(fā)進(jìn)行回顧和綜述。

1 傳統(tǒng)制劑概況

目前DTX上市劑型僅為注射液，以吐溫-80為溶劑，溶解后分裝，臨床使用前，用13%的乙醇水溶液稀釋，給藥時(shí)加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，最高濃度不超過0.9 mg·mL－1，稀釋后的注射液應(yīng)在4 h內(nèi)使用。該制劑存在的主要問題為：（1）溶劑的毒性和致敏性。吐溫-80具有溶血性且黏性大，臨床試驗(yàn)中大多數(shù)患者產(chǎn)生明顯的過敏反應(yīng)，一般先用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥來預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留的發(fā)生。另外，吐溫-80干擾P-糖蛋白的表達(dá)，與一些藥物聯(lián)用時(shí)存在相互作用。故近年來開發(fā)不含有吐溫-80的DTX新制劑一直是研究的熱點(diǎn)。（2）稀釋后的不穩(wěn)定性。該制劑稀釋后（0.3～0.9 mg·mL－1）在室溫條件下于聚氯乙烯袋中長期放置會(huì)出現(xiàn)顆粒性沉淀，輸液前需先過濾。因此，推薦使用玻璃、聚烯烴等材料的容器[5]。

2 新劑型的研究

DTX新劑型的設(shè)計(jì)雖然大多以消除溶劑吐溫-80的毒性，增加溶解度，提高生物利用度，提高藥效，降低不良反應(yīng)為目的，但同時(shí)希望通過各種改造策略實(shí)現(xiàn)臨床上各種疾病在靜脈給藥、口服以及靶向給藥等方面的特殊治療要求?，F(xiàn)已研發(fā)的新劑型有納米粒、脂質(zhì)體、聚合物膠束、生物共軛物、亞微乳、固體分散體、磁性微球等。以下分類介紹多西紫杉醇新劑型的研究概況。

2.1 納米粒

納米粒（Nanoparticles，NPs）目前多采用生物可降解材料作為載體，如：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙交酯（PLGA）、卵磷脂、兩親環(huán)糊精、殼聚糖、白蛋白等[6～10]。有的采用聚乙二醇（PEG）進(jìn)行表面修飾[11]，以延長在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留的時(shí)間，從而提高藥效。制備所得NPs大多為靜脈注射給藥，而Feng等[12]以TPGS（水溶性VE衍生物，由VE琥珀酸與PEG1000酯化而成，有很強(qiáng)的乳化、包囊能力，對(duì)細(xì)胞有較強(qiáng)的黏附性）為乳化劑，采用改良溶劑蒸發(fā)法制備了4種可口服的多西紫杉醇納米粒（TNPs），粒徑為201～333 nm，包封率為60.2%～83.4%（W/W）。腫瘤細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)，加藥24、48、72 h后分別進(jìn)行測定，其中PLA-TPGS NPs是DTX的1.77、2.58、1.58倍，而PLA-TPGS/聚丙烯蒙脫土（MMT）NPs是DTX的2.89、3.98、2.12倍。SD大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，按照相同劑量100 mg·kg－1計(jì)算給藥，口服PLA-TPGS NPs或PLA-TPGS/MMT NPs的半衰期是靜脈注射DTX的20.6、26.4倍。DTX口服生物利用度為3.59%，而PLA-TPGS NP為91%，PLA-TPGS/MMT NP為78%。

近年來，固體脂質(zhì)NPs因生物相容性好，物理穩(wěn)定性高，緩釋性好等優(yōu)點(diǎn)成為研究的熱點(diǎn)。Dhanikula等[13]采用相轉(zhuǎn)化法制備了含中鏈甘油三酯、磷脂和PEG硬脂酸酯15的DTX脂質(zhì)NPs，平均粒徑為95 nm。小鼠藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，分別靜脈注射DTX、DTX-NPs，以及經(jīng)PEG修飾的長循環(huán)NPs（PEG-DTX-NPs），AUC0～∝（g·mL－1）分別為 6.54、16.9、30.4。說明固體脂質(zhì)NPs均能使血藥濃度增加，且經(jīng)PEG修飾的長循環(huán)脂質(zhì)NPs能夠有效躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，顯著提高小鼠體內(nèi)的DTX濃度。

此外，也有將被動(dòng)靶向的NPs表面以配體進(jìn)行修飾，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向性來提高藥效的研究。Esmaeili等[14]以乳化/溶劑分散法通過PLGA-PEG-FOL共軛物（FOL，F(xiàn)olate，葉酸）制備了DTX-NPs葉酸受體靶向傳遞系統(tǒng)，平均粒徑為200 nm。PLGA-PEG-FOL共軛物，由PLGA-PEGNH2與活化FOL聚合而成，F(xiàn)OL一部分暴露于NPs表面，可主動(dòng)與FOL受體陽性腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合。與被動(dòng)靶向NPs相比，在FOL受體陽性的腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)OL主動(dòng)靶向NPs表現(xiàn)出更強(qiáng)的胞內(nèi)攝取作用，這一結(jié)果表明，F(xiàn)OL主動(dòng)靶向TNPs對(duì)FOL受體陽性腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的殺傷作用。Gao等[15]以PEG-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）為材料制備了TNPs，以表皮生長因子（EGF）對(duì)NPs表面進(jìn)行修飾制得主動(dòng)靶向TNPs。結(jié)果，TNPs對(duì)細(xì)胞攝取的特異性和內(nèi)吞作用均有顯著提高。無論低濃度還是高濃度，TNPs對(duì)MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞的殺傷能力均高于NPs和DTX。BALB/c小鼠乳腺癌模型，分別給予TNPs 5 mg·kg－1、NPs 10 mg·kg－1和DTX 10 mg·kg－1，結(jié)果，相對(duì)腫瘤體積依次為0.99、1.71、4.20 cm3，表明TNPs抑制腫瘤生長的能力明顯強(qiáng)于NPs和DTX。當(dāng)TNPs組給予10 mg·kg－1時(shí)，小鼠腫瘤則完全消失，TNPs的最大耐受劑量（MTD）約是DTX的4倍。

2.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（Liposomes，Lipo）因?yàn)榫哂辛字p分子層類似細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)而倍受關(guān)注，然而因它的包封率低、穩(wěn)定性不好、藥物泄漏等問題，一直品種不多。但對(duì)于納米給藥系統(tǒng)來說，Lipo是最有前途和最成熟的載體之一。對(duì)其表面PEG化以及PEG化后再接上配體成為受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向Lipo有可能成為未來研究的熱點(diǎn)。Immordino等[16]采用薄膜分散法分別制備了DTX普通Lipo和長循環(huán)Lipo（PEG化Lipo），后者在人血漿中平均滯留時(shí)間顯著延長，顯示出一定的長循環(huán)效果。在大鼠藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中，PEG化Lipo的消除半衰期約是普通Lipo的2.6倍，是普通注射液的12.7倍，說明藥物制成Lipo后有一定的長效作用。組織分布實(shí)驗(yàn)表明，DTX制成Lipo后在大鼠肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的相對(duì)攝取量降低，大部分藥物分布于血液中。Zhai等[17]制備了DTX-FOL受體靶向Lipo。優(yōu)化處方組成比為蛋黃卵磷脂（ePC）、膽固醇（Chol）、PEG2000-DSPE（mPEG-DSPE）、FOL-PEG3350-Chol琥珀酸單酯（folate-PEG-CHEMS）相對(duì)分子質(zhì)量比為80∶15∶4.5∶0.5，藥脂比為1∶20，所得Lipo平均粒徑分布為110～120 nm。以蔗糖做保護(hù)劑，低壓凍干Lipo保存5個(gè)月仍然穩(wěn)定，4℃水合介質(zhì)中貯存72 h以上依然穩(wěn)定。KB細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)顯示，DTX-FOL受體靶向Lipo的細(xì)胞毒性是非靶向Lipo的4.4倍，說明Lipo表面以FOL修飾后能夠有效提高FR+KB細(xì)胞對(duì)載藥Lipo的攝取。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)分別測定了DTX-FOL受體靶向Lipo、非靶向Lipo及注射劑的消除半衰期，依次為4.92、6.75、1.09 h，說明DTX-FOL受體靶向Lipo同樣能夠延長在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，顯現(xiàn)出一定的長效作用。Qin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，促黃體素釋放素受體（LH-RHR）在卵巢癌細(xì)胞外膜上有高度表達(dá)，進(jìn)而提出結(jié)構(gòu)與促黃體素釋放素（LH-RH）相似的LH-RH類似物（LH-RHa）能與LH-RHR特異性結(jié)合這一假設(shè)，并最終以帶有負(fù)電荷的琥珀酰亞胺膽固醇（CHS）與帶有正電荷的LH-RHa通過靜電吸引，制備得帶有負(fù)電荷的DTX-Lipo（LH-RHa-DTX-Lipo），同時(shí)還制備了普通的DTX-Lipo。以裸鼠異種移植卵巢癌為模型，分別給予LH-RHa-DTX-Lipo、DTX-Lipo及DTX注射液，給藥60 min后，高效液相色譜法測定小鼠卵巢癌部位DTX含量。結(jié)果，LH-RHa-DTX-Lipo組DTX的濃度是DTX-Lipo組的2.86倍，是DTX注射液組的9.02倍，說明以LH-RHa修飾的Lipo提高了對(duì)腫瘤組織的靶向性。

2.3 聚合物膠束

聚合物膠束（polymeric micelles）的研究主要圍繞提高DTX溶解度，提高血藥濃度，增加藥效進(jìn)行。膠束系統(tǒng)的共同特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)上較Lipo穩(wěn)定，具有良好的生物相容性；粒徑小，在20～100 nm之間，不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取。目前研究最多的為嵌段共聚物膠束系統(tǒng)，主要有PEG750-b-己內(nèi)酯5-羥基、苯?；蜉刘；╩PEG750-b-OCL5-OH/Bz/-Np）為載體材料制備的DTX膠束，其中末端接-OH膠束不穩(wěn)定，藥物很快外泄；而接芳香基團(tuán)（Bz、Np）的粒徑很小（10 nm），絕大多數(shù)是單分散膠束，較為穩(wěn)定，DTX的包封率約為10%（W/W），說明末端接-Bz、-Np的膠核與藥物有更好的相容性。氫核磁共振檢測發(fā)現(xiàn)，膠核內(nèi)呈液態(tài)，DTX以分子的狀態(tài)溶解在膠核中[19]。國內(nèi)Yang等[20]合成了溫度敏感聚合物材料聚（N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺）-b-聚（DL-丙交酯），采用透析法制備了DTX溫度敏感聚合物膠束，載藥量高達(dá)27%。通過對(duì)局部特定位點(diǎn)加熱療法使聚合物膠束溶解，釋放藥物實(shí)現(xiàn)靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。加熱后，DTX聚合物膠束的細(xì)胞毒性顯著增加。Liu等[21]進(jìn)一步進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果37℃時(shí)，DTX溫度敏感聚合物膠束體外細(xì)胞毒性較常規(guī)注射劑低，急性毒性研究表明聚合物膠束比常規(guī)注射劑毒性大大降低；但加熱到41℃時(shí)，聚合物膠束細(xì)胞毒性則顯著增強(qiáng)。此外，聚合物膠束能夠顯著提高藥物在腫瘤部位的濃度，說明溫度敏感聚合物膠束具有靶向性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，加熱后DTX膠束對(duì)小鼠的抗腫瘤作用同樣提高顯著，小鼠體質(zhì)量略有下降。

Shin等[22]以PEG-PLA聚乳酸兩親嵌段共聚物（PEG-b-PLA）為材料制備了同時(shí)裝載2種和3種藥物的聚合物膠束，如：DTX/17-AAG（17-allylamino-17-demethyoxygeldanamycin，抗生素）聚合物膠束，被包載的藥物溶解度均有所提高，同時(shí)消除了溶劑相關(guān)的副作用。這為藥學(xué)工作者以抗腫瘤聯(lián)合化療為理論依據(jù)開發(fā)新制劑開拓了新的思路。Elsabahy等[23]合成了不同鏈長的聚氧乙烯-b-聚氧化苯乙烯（PEO-b-PSO）和聚氧乙烯-b-聚氧化丁烯（PEO-b-PBO）兩嵌段共聚物；Le Garrec等[24]制備DTX的PVP-b-PDLLA（聚N-乙烯基吡咯烷酮-D，L-聚丙交酯聚合物）聚合物膠束等，均可明顯提高DTX溶解度，增大血藥濃度，提高藥效，降低毒性。聚合物膠束雖然具有粒徑小、不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，較Lipo也更加穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，但其進(jìn)入人體后存在臨界膠束濃度，在臨界膠束濃度下易解聚，導(dǎo)致藥物快速釋放，因此其突釋效應(yīng)及緩釋作用還需進(jìn)一步探討。

2.4 生物共軛物

藥物-配體、藥物-聚合物等生物共軛物（conjugates）是近來研究的熱點(diǎn)之一，有保護(hù)藥物，提高生物利用度，充分發(fā)揮藥效的作用。國外研究較普遍，相對(duì)而言，國內(nèi)論文較少，非常值得開拓和研究。DTX共軛物已研究的有PEG-DTX共軛物[25]、十二烷酰基通過酯鏈與DTX連接而成的共軛物[26]。其中，Esmaeili等[27]通過琥珀?；铣闪薉TX-白蛋白共軛物，粒徑在90～110 nm之間，不僅提高了DTX的溶解度，體外實(shí)驗(yàn)還顯示其細(xì)胞毒性作用顯著增強(qiáng)，對(duì)乳腺癌T47D細(xì)胞株IC50為6.30，而DTX則是39.4。DTX-白蛋白共軛物的細(xì)胞毒性提高了6倍多，小鼠靜脈注射DTX-白蛋白共軛物及DTX 2 h后，測定血藥濃度分別為16.19%、2.51 μg·mL－1，表明共軛物能夠增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取率，同時(shí)呈現(xiàn)一定的長循環(huán)效果。

2.5 乳劑

DTX乳劑的研究大多為國內(nèi)報(bào)道，主要有脂肪乳、亞微乳，除了治療作用外，還有營養(yǎng)支持作用。杜振新等[28]制備了含量為0.1～1.0 g·L－1的DTX脂肪乳劑，可以直接靜脈注射使用，處方中含有DTX及注射用大豆油、大豆磷脂或卵磷脂、甘油、注射用水和助乳劑泊洛沙姆188等成分。藥效學(xué)研究顯示，其抑瘤率達(dá)到51.3%，具有較好的抗腫瘤作用。黎玲等[29]制備了含量為2 g·L－1DTX的亞微乳，經(jīng)工藝優(yōu)化，初乳化溫度為70℃、乳化時(shí)間為15 min、乳化壓力為1.0×108Pa下循環(huán)6次制得亞微乳，平均粒徑為166 nm，藥物含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到90%以上，包封率為90.4%（W/W），試管溶血試驗(yàn)為陰性，減少了不良反應(yīng)，提高了藥物穩(wěn)定性。Gao等[30]制備的DTX脂肪亞微乳，最佳處方包括10%油相，1.2%大豆卵磷脂，0.3%普朗尼克F68，0.4或0.8 mg·mL－1DTX，粒徑為乳滴納米級(jí)的在90%以上，4℃及25℃放置6個(gè)月性質(zhì)仍然穩(wěn)定。大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物脂肪亞微乳AUC顯著高于DTX注射液。

2.6 磁性微球

磁性微球采用體外磁場響應(yīng)，將藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)和定位濃集、導(dǎo)向靶部位，是物理化學(xué)靶向制劑的一種。徐玉清等[31]采用加熱固化法，優(yōu)化處方，當(dāng)Fe3O4∶α1-酸性糖蛋白∶DTX為3∶6∶2時(shí)，制得的DTX磁性微球呈圓形，粒間分散好，粒徑約20～30 nm，磁響應(yīng)性良好，其溶液也具有相同的磁響應(yīng)性。但納米Fe3O4顆粒易黏附、聚集及氧化，DTX磁性微球粉末分散性不甚良好，劑型仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

2.7 微滴

Jakate等[32]制備了載藥量為1.0 g·L－1的纖維蛋白素原包衣DTX橄欖油微滴，處方中油/水體積比為l∶22或2∶3，前者微滴的粒徑（2.14±1.16）μm 明顯小于后者（11.99±11.93）μm。4℃放置24 h后，此微滴仍然分散良好，粒徑無明顯變化。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，該微滴比DTX二甲基亞砜溶液的細(xì)胞毒性略強(qiáng)。與DTX相比，等劑量的DTX橄欖油微滴使B16-F10黑色素瘤大鼠的平均存活時(shí)間從21 d延長到了69 d。給予DTX橄欖油微滴的治療組B16-F10黑色素瘤大鼠，約33%存活了139 d，而DTX治療組大鼠存活期均未超過34 d。以上結(jié)果表明，與現(xiàn)有上市的DTX注射劑相比，采用纖維蛋白素原包衣的DTX橄欖油微滴治療明顯提高了療效，降低了毒副作用。

2.8 固體分散體

陳潔等[33]采用溶劑法制備了不同載體、不同藥物載體比例和不同溶劑的DTX固體分散體，并進(jìn)行了體外溶出實(shí)驗(yàn)。其中以泊洛沙姆188為載體制備的固體分散體對(duì)DTX增溶的效果優(yōu)于聚維酮和單硬脂酸甘油酯；且溶出實(shí)驗(yàn)2 h時(shí)，泊洛沙姆188固體分散體（藥物∶泊洛沙姆188＝10∶90）的累積溶出百分率接近于原料藥的4倍。以泊洛沙姆188為載體制備的固體分散體溶出百分率隨著載體量的增加而增大，且5∶95、10∶90、15∶85、25∶75的固體分散體中的藥物溶出速率均比原料藥的溶出速率快；而其中比例為5∶95、10∶90的固體分散體的溶出最快，但是二者之間差別不是很大。以無水乙醇為溶劑制備的固體分散體中藥物的累積溶出百分率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于用丙酮為溶劑制備的固體分散體。此外，臨床前研究表明，DTX不溶于水，口服后不能有效吸收。小鼠實(shí)驗(yàn)中其生物利用度＜3.6%；而固體分散體的高、低劑量組大鼠口服給藥的生物利用度分別為10.1%和35.1%，這表明固體分散技術(shù)顯著提高了DTX的體內(nèi)吸收速度和程度。

3 結(jié)語

綜上所述，DTX作為一線抗癌藥，在藥劑學(xué)領(lǐng)域已有了較為廣泛而深入的研究，主要以消除溶劑吐溫-80和乙醇引起的毒副反應(yīng)，提高DTX溶解度，提高生物利用度，增強(qiáng)療效為目的，在靶向、長效、緩釋等方面已取得較大進(jìn)展。制成的不同劑型，如NPs、Lipo、聚合物膠束、生物共軛物、乳劑、磁性微球、微滴及固體分散體等新劑型，均不同程度提高了療效、降低了毒副作用。盡管一些劑型的研究已取得突破，但仍然存在各種問題，如NPs粒徑分布較寬，Lipo的穩(wěn)定性差，膠束在臨界膠束濃度以下快速釋藥等，這些劑型若想實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步深入研究。NPs與Lipo在體內(nèi)通過長循環(huán)提高療效是研究較多的方向，而磁性、溫度敏感的靶向給藥系統(tǒng)及連接抗體、配體的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)還有待進(jìn)一步研究。此外，有學(xué)者對(duì)DTX口服制劑進(jìn)行了嘗試，這將大大提升患者的順應(yīng)性，消除靜脈滴注產(chǎn)生的痛苦。相信隨著制劑新技術(shù)的不斷更新和發(fā)展，靶向、口服的DTX新型給藥系統(tǒng)必將為人類治療腫瘤發(fā)揮更有效的作用。

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