新輔助化療對大腸癌免疫功能的影響

朱其勇（綜述） 劉陶文（審校）

大多數(shù)化療藥物對機體免疫系統(tǒng)存在一定的影響，有些化療藥物本身就是免疫抑制劑。研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體的免疫功能下降有關，有資料顯示腫瘤患者免疫功能低下，表現(xiàn)在T細胞數(shù)量與亞群比例失調(diào)，NK細胞活性下降，尤其是放化療后患者免疫功能進一步下降[1]。腫瘤患者的抗腫瘤免疫的機制有細胞免疫和體液免疫，而細胞免疫比體液免疫在抗腫瘤有診治中有更大的作用[2]。

1 惡性腫瘤患者的免疫功能變化

半個世紀以來，人們對惡性腫瘤的免疫功能進行了不懈的研究，并認識：免疫系統(tǒng)是機體的防衛(wèi)體系，它不僅能識別和殺傷入侵的微生物，也能識別和清除體內(nèi)異常表達的自身物質，包括發(fā)生惡變細胞的某些成分。病因學已明確，腫瘤患者的免疫功能與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關外，還對判斷腫瘤患者療效和評估預后有較大價值[3]。在患者發(fā)生和發(fā)展惡性腫瘤的過程中，機體有多種抗腫瘤機制受到抑制，其中包括細胞免疫和體液免疫功能[4]。抗腫瘤免疫是以細胞免疫為主，其中具有免疫記憶功能的主要是T細胞，其CD4/CD8比值是反應機體免疫紊亂的敏感指標，當機體免疫功能抑制時CD4水平下降，CD8水平上升，CD4/CD8比值下降，而腫瘤患者自身產(chǎn)生的體液免疫抗腫瘤抗體，主要是作為連接效應細胞和靶細胞“橋梁”的IgG，IgG分泌減少則削弱了機體對腫瘤細胞的免疫應答，從而促進腫瘤細胞的發(fā)展[5]。

2 新輔助化療在大腸癌中的應用及效果

新輔助化學治療也稱誘導化學治療，通常用于中晚期惡性腫瘤患者，用于早中期惡性腫瘤的研究仍較少。新輔助化療在大腸癌上的應用，明顯降低了腫瘤局部復發(fā)率、提高了保肛率、并延長了患者的生存時間[6]，新輔助化學治療的近期治療效果十分顯著。但有研究顯示新輔助化療并不能提高無病存活率及延長總生存期[7]，但尚未有定論。

目前新輔助化療方案尚未統(tǒng)一，但多數(shù)臨床研究仍以5-氟脲嘧啶（5-FU）為基礎，聯(lián)合其他藥物組成化療方案。聯(lián)合應用較多的是甲酰四氫葉酸（LV），臨床上仍多作為輔助化療方案。第三代化療藥在大腸癌的應用中取得了較好的療效，如卡培他濱、奧沙利鉑、雷替曲塞和伊立替康等。Klautke等[8]報道在新輔助化療進展期大腸癌中加入伊立替康，取得較理想的病理完全緩解率以及較高的手術根治率。局部晚期大腸癌患者經(jīng)持續(xù)靜脈滴注5-FU后緩解率較靜脈推注方案更高，而毒副反應卻更低。新輔助化療如聯(lián)合應用免疫調(diào)節(jié)藥（如西妥昔單抗等）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體抑制劑，臨床效果更佳[9]。西妥昔單抗對表皮生長因子受體（EGFR）有高度親和力，結合后能阻斷細胞內(nèi)信號的連鎖效應，斷而抑制細胞增殖、血管生成和腫瘤細胞的遠處播散；西妥昔單抗可單獨應用或聯(lián)合化療，只要EGFR表達陽性，則能明顯增強新輔助化療的效果。VEGF是新生腫瘤血管生成的關鍵調(diào)控因子，能促進腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖和血管生成，并使血管通透性增加等原理，創(chuàng)造出的條件使腫瘤細胞更易于擴散轉移。

3 新輔助化療對大腸癌細胞免疫功能的影響

大腸癌患者免疫功能的狀況對判斷其治療效果及預后有重要參考價值[10]，細胞免疫的作用意義更大。由于大腸癌患者普遍存在免疫抑制，其血清中的免疫抑制因子可抑制淋巴細胞分化增殖，淋巴細胞表面的CD4抗原陰性率明顯增加，此與血清中異常增多的腫瘤細胞的PGE2、免疫抑制酸性蛋白（IAP）密切關聯(lián)，抑制性T細胞增多的結果導致CD8陽性細胞增多，繼而造成CD4/CD8比值明顯不平衡[11]，血清中sIL-2R和TNF-α水平明顯增高，CD4陽性細胞釋放的γ-干擾素、IL-2則明顯減少，最終結果是NK細胞活性降低，免疫監(jiān)視功能降低[12]。大腸癌根治術對機體是一個較大的創(chuàng)傷，其必然導致患者免疫力的全面下降，而術前化療，即新輔助化療，其大多數(shù)化療藥物會降低患乾的免疫機能，同時有效的新輔助化療可以減少腫瘤的負荷，從而部分解除腫瘤細胞所直接誘導的免疫抑制，促使患者免疫功能的好轉[13]，故大腸癌的新輔助化療方案的選擇亦是較重要的內(nèi)容，有效的新輔助化療對大腸癌細胞免疫應該是利大于弊。

4 新輔助化療對大腸癌體液免疫功能的影響

關于新輔助化療后，大腸癌患者的體液免疫功能的變化，目前研究較少。有研究顯示，新輔助化療及根治性手術均會對大腸癌患者的體液免疫及細胞免疫造成抑制[14]?；熕幬飳δ[瘤細胞殺滅抑制的同時，對正常組織的代謝也有一定的影響，尤其是化療后短時間即行手術的患者，手術切口的愈合會受到一定阻礙，此外，化療導致的體液免疫力的下降，在一定程度上也可增加感染的機會[15]。但是Turner等[16]報道257例大腸癌患者，發(fā)現(xiàn)新輔助化療并不增加并發(fā)癥的發(fā)生。測定大腸癌IgG等免疫指標的水平可以估算其發(fā)展情況與預后[17]，進而推測大腸癌術前化療后其免疫指標的變化亦應該是指導臨床治療的重要參考因素。

5 結 語

奧沙利鉑為主的新輔助化療對大腸癌的近期效果明顯，遠期效果尚需進一進觀察，但作為一種化學治療藥物，不可避免對機體產(chǎn)生免疫功能的或多或少的影響，而免疫功能的變化與遠期療效密切相關。機體的抗腫瘤免疫機制主要為體液免疫和細胞免疫，目前臨床上對細胞免疫的研究相對較多，而對體液免疫的研究則相對較少。理論上講，二者是相輔相成的，體液免疫對機體產(chǎn)生影響的同時，反過來亦影響細胞免疫功能。對大腸癌體液免疫功能的進一步研究有可能在今后臨床治療中獲得益處，從而指導新輔助化療在大腸癌的治療中發(fā)揮更大的作用。

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