三陰性乳腺癌的研究和治療進(jìn)展

劉玲莉

(湖南省師大附屬湘東醫(yī)院病理科 湖南 醴陵 412200)

三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor,ER)孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth Factor receptor-2,Her-2)均為陰性的乳腺癌,此類乳腺癌臨床復(fù)發(fā)早,進(jìn)展快,生存短,且目前尚無針對性的治療,因而逐漸引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

三陰性乳腺癌是臨床上基于免疫組化染色檢測ER、PR、HER2的結(jié)果而作出的。而基底樣乳腺癌(basal-like)是一種分子亞型,最早通過基因芯片技術(shù)(cDNA microarrays)根據(jù)其基因表達(dá)特征而定義的。三陰性乳腺癌大多數(shù)基因表達(dá)特征與基底樣乳腺癌相同,而基底樣乳腺癌也大多不表達(dá)ER、PR、HER2,二者有重疊性,但二者并非完全等同,兩者的概念不能完全互換.

1 三陰性乳腺癌的流行病學(xué)及臨床特征

三陰性乳腺癌占乳腺癌人群的10%～17%,但在非洲裔美國人中發(fā)病率高達(dá)20.8%[1],其發(fā)病年齡較非三陰性乳腺癌小。更多發(fā)生于以下婦女:初潮及足月懷孕年齡早、哺乳期短、高體重指數(shù)及腰臀比,特別是在絕經(jīng)前患者中。此外還顯示那些在哺乳期使用抑制泌乳的人群中有較高的基底樣乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。

三陰性乳腺癌具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征,臨床表現(xiàn)為侵襲力強(qiáng)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高和預(yù)后較差等特點(diǎn)。組織學(xué)分級比例較非三陰性乳腺癌高,腫瘤原發(fā)灶的平均直徑較大,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高,易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后較其他類型乳腺癌差,內(nèi)分泌治療和靶向治療無效。

2 三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征

三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征為導(dǎo)管癌,組織學(xué)分級多為Ⅲ級。三陰性乳腺癌臨床表現(xiàn)為一種侵襲性病程。多項(xiàng)臨床研究表明,該類型乳腺癌其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高,腫瘤的侵襲能力強(qiáng),內(nèi)臟轉(zhuǎn)移幾率較骨轉(zhuǎn)移高,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高,3年之內(nèi)為轉(zhuǎn)移高峰[3]。

受體三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10%～15%,TNBC的許多生物學(xué)特性和basal-like乳腺癌相似[4]。TNBC分子與病理特征為高核分級、高有絲分裂指數(shù)、中心壞死、浸潤性生長、間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤、p53突變、HER1高表達(dá)等,以及表達(dá)CK5／6和17而不表達(dá)CKs8／18。臨床上開展多基因檢測(如OneoType DX)可以確定乳腺癌的分子分型,有利于乳腺癌患者的個(gè)體化治療。

Kandel等的研究表明[5],三陰性乳腺癌中位腫瘤大小為2cm,50%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病理特征分析發(fā)現(xiàn),此類乳腺癌組織學(xué)分級多為3級,細(xì)胞增值比例較高,c-KIT、p53、EGFR表達(dá)多為陽性,基底細(xì)胞標(biāo)志CK5/6及17多為陽性 。

BRCA1相關(guān)性乳腺癌也有上述一些表型和分子病理特征,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為二者之間可能存在一定的相關(guān)性[6]。有研究表明[7],80%～90%BRCA1相關(guān)性乳腺癌為三陰性乳腺癌,BRCA1基因突變?yōu)楹螘?dǎo)致基底樣表型腫瘤還不清楚,這可能與基因功能缺失有關(guān),而與基因同源重組無關(guān)。BRCA1基因已經(jīng)成為研究的靶點(diǎn)之一,目前已經(jīng)開始針對此異常靶點(diǎn)的相關(guān)研究。

3 治療

目前還沒有特有的針對三陰性乳腺癌的治療指南,因此其治療一般按常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。

3.1 放療

三陰性乳腺癌患者中大多存在BRCA1種系突變,作為抑癌基因BRCA1在DNA復(fù)制過程中與多種基因協(xié)作以維持基因組穩(wěn)定性。Haffty等[8]對442例乳腺癌及其中100例三陰性乳腺癌進(jìn)行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與其他類型乳腺癌相比,三陰性乳腺癌總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、特異性生存率、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存率均較差;但在局控率方面,三陰性乳腺癌和其他類型沒有差別。因此證明了三陰性乳腺癌對放射線的敏感性,表明放射治療對局部控制有一定的療效,應(yīng)開展一些新的治療策略來降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率。

3.2 化療

受體陰性乳腺癌患者對化療有較高的反應(yīng)率。臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示,受體陰性患者可以從較高的劑量強(qiáng)度化療,加入紫杉醇的化療或劑量密度化療中明顯獲益,其無病生存和總生存可以得到改善[9]。

3.2.1 大劑量化療 三陰性乳腺癌對紫杉類和烷化劑有較好的化療敏感性,在新輔助化療中尤其突出,近年來大劑量化療(highdosechemotherapy,HDC)改善高危乳腺癌的報(bào)道已多見,特別是對于淋巴結(jié)陽性數(shù)9個(gè)以上的高危乳腺癌患者[10]。有2項(xiàng)回顧性研究表明[11],以CTX (環(huán)磷酰胺)和THI(噻替哌)為基礎(chǔ)的HDC在三陰性乳腺癌治療中顯示了一定的效果。Rodenhuis等進(jìn)行了一項(xiàng)比較5個(gè)周期FEC(氟尿嘧啶／表阿霉素／環(huán)磷酰胺)方案與4個(gè)周期該方案后續(xù)1個(gè)周期HDC治療HER-2陰性乳腺癌療效的研究。研究表明,HER-2陰性乳腺癌患者可以從HDC中獲益而陽性患者則沒有獲益[12]。

3.2.2 新輔助化療 紫杉類是近些年臨床應(yīng)用較為廣泛的一類抗腫瘤藥物,臨床研究顯示,受體三陰性乳腺癌對新輔助化療敏感性高,在各種新輔助化療方案中以4周期EPI、DDP及5-Fu連續(xù)輸注化療后序貫3周期紫杉醇(每周1次)療效最高,并具有較高病理完全緩解率[13]。由于BRCA1基因與DNA雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān),因此鉑類藥物在三陰性乳腺癌中可能會更有效。Garber等[14]開展了一項(xiàng)非隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn),以觀察鉑類在三陰性乳腺癌中的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn),單藥順鉑治療總的臨床有效率、病理CR高;毒副作用少。研究認(rèn)為對三陰性乳腺癌順鉑新輔助化療有相當(dāng)療效,其病理CR與多藥聯(lián)合化療療效相似,因而值得進(jìn)一步深入研究。

3.3 靶向治療

鑒于三陰性乳腺癌與BRCA1相關(guān)性乳腺癌的發(fā)病機(jī)理具有眾多相似的分子學(xué)缺陷,Susan等[15]認(rèn)為兩者的治療可能存在許多相同之處,越來越多的證據(jù)顯示BRCA1相關(guān)性乳腺癌存在的DNA修復(fù)缺陷,尤其是同源重組缺陷是其對特定的藥物敏感的內(nèi)在原因。PARP1是DNA損傷修復(fù)機(jī)制一堿基切出修復(fù)通路中的一個(gè)關(guān)鍵組分。缺少了這個(gè)通路,DNA單鏈斷裂可以導(dǎo)致雙鏈斷裂,這種損傷在沒有BRCA1的細(xì)胞中是不能修復(fù)的。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明抑制PARP1可以誘導(dǎo)BRCA1缺失或突變細(xì)胞選擇性凋亡。PARP1抑制劑正在早期的臨床研發(fā)階段,對三陰性乳腺癌可能是一種有希望的治療方法[16]。

Dasatinib是一種口服的激酶抑制劑,作用靶點(diǎn)包括Src家族激酶。臨床前期試驗(yàn)證實(shí),Dasatinib能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移活性。通過對43例進(jìn)展期TNBC患者采用Dasatinib治療,發(fā)現(xiàn)Dasatinib具有對TNBC治療的單藥活性,臨床有效率為9.3%(4/43)[17]。

Miedler等[18]研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)早期TNBC中也均有MUC1的表達(dá),初步的研究提示,可以考慮研制以MUC1為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗來治療早期的TNBC。Saxena等[19]發(fā)現(xiàn)瘦素(1eptin)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)信號傳導(dǎo)之間能夠雙向相互作用。這種新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制很可能激活表皮生長因子受體(EGFR),而賦予TNBC細(xì)胞的侵襲性能。

總之,伴隨乳腺癌的基因分型越來越多的被采用,三陰性乳腺癌越來越多的被關(guān)注,這類乳腺癌具有自身獨(dú)特的臨床病理和分子特征,由于缺乏針對性的治療指南,患者的預(yù)后普遍較差。因此,越來越多的針對這一特殊類型乳腺癌的靶向治療藥物被研發(fā)出來并逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

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