血清膽紅素與冠心病相關(guān)性的中西醫(yī)研究進(jìn)展

彭吉新 指導(dǎo) 石 磊 劉 健

血清膽紅素與冠心病相關(guān)性的中西醫(yī)研究進(jìn)展

彭吉新1指導(dǎo) 石 磊2劉 健2

血清膽紅素 冠心病 動脈粥樣硬化 中醫(yī)辨證

1南京中醫(yī)藥大學(xué)(南京210029)

2江蘇省中醫(yī)院(南京210029)

膽紅素曾被認(rèn)為是由亞鐵血紅素降解而來的人體排泄物，是一種有毒的物質(zhì)，自1987年Stocker等發(fā)現(xiàn)膽紅素有抗氧化作用，有關(guān)膽紅素的抗氧化性質(zhì)的研究越來越受到關(guān)注。1994年Schw ertnert等提出了膽紅素與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。近年來許多研究已表明低濃度血清膽紅素是冠心病的一個獨立危險因素，本文通過探討膽紅素及其與冠心病中醫(yī)證型之間的研究進(jìn)展，為中醫(yī)證型的辨證提供一條新的思路。

1 膽紅素在冠心病形成過程中的作用

1.1 膽紅素氧化修飾作用 膽紅素是血液紅細(xì)胞中的血紅蛋白代謝后的廢棄物，可抑制脂質(zhì)氧化和延緩動脈粥樣硬化形成。冠心病的形成與脂類(脂蛋白)代謝異常有著密切的關(guān)系，因為血清脂質(zhì)代謝的紊亂和功能異?？蓪?dǎo)致和促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，引發(fā)心腦血管疾病的發(fā)生，在此過程中低密度脂蛋白氧化修飾是致動脈粥樣硬化的一個主要環(huán)節(jié)[1]。實驗證明膽紅素能抑制羥過氧化物的產(chǎn)生，并證實它的抗氧化活性比VitC、VitE、β2胡蘿卜素等強[2－3]。

氧化修飾低密度脂蛋白(ox－LDL)是低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟[4－5]。一方面ox－LDL具有內(nèi)皮細(xì)胞毒性作用，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮舒張因子，引起內(nèi)皮功能障礙，使細(xì)胞間隙增大從而有利于脂質(zhì)成分通過內(nèi)皮層，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞黏附因子，使單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮，進(jìn)而移至內(nèi)膜下，并促進(jìn)單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞;同時，ox－LDL形成后可被巨噬細(xì)胞的清道夫受體識別，進(jìn)而被巨噬細(xì)胞吞噬，引起吞噬細(xì)胞泡沫化。此外ox－LDL還引起平滑肌細(xì)胞從血管中膜移行入內(nèi)膜，并通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板細(xì)胞產(chǎn)生血小板源性生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子，促進(jìn)平滑肌增生，并分泌基質(zhì)使血管內(nèi)膜增厚，引起血管管腔狹窄。有研究同時表明ox－LDL還能直接引起血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[6]。

1.2 膽紅素抗氧化作用 在ox－LDL的形成過程中會有大量的自由基參與，自由基及ox－LDL攻擊細(xì)胞膜，使紅細(xì)胞中不飽和脂肪酸的飽和度增加，造成生物膜變性，出現(xiàn)細(xì)胞膜跨膜流動性降低，引起心肌缺血缺氧導(dǎo)致冠心病[7]。研究發(fā)現(xiàn)超氧自由基損傷所致的一組嬰幼兒疾病包括壞死性心內(nèi)膜炎、支氣管肺炎、肺功能不全、細(xì)胞內(nèi)溶血和視網(wǎng)膜疾病等均顯示膽紅素含量較正常對照組降低，高膽紅素可能與降低超氧自由基損傷有關(guān)。血清中膽紅素可減輕自由基對細(xì)胞內(nèi)膜的損傷，減慢粥樣斑塊的形成，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生[8]。

2 國內(nèi)外研究進(jìn)展

近年來國內(nèi)外相關(guān)研究，已經(jīng)充分說明膽紅素是非常有效的生理性抗氧化劑，它能夠抑制脂質(zhì)氧化及氧自由基的形成，清除氧自由基，抑制免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，從而起到抗動脈粥樣硬化，延緩冠心病進(jìn)展，保護(hù)機體的作用。

2.1 實驗研究 Nakayama等[9]通過抗膽紅素單克隆抗體對兔的動脈粥樣硬化斑塊中的泡沫細(xì)胞作免疫組織化學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在泡沫細(xì)胞核周有大量膽紅素堆積。說明膽紅素在動脈粥樣硬化過程中起一定的抑制作用。Ollinger等[10]發(fā)現(xiàn)在高膽紅素血癥大鼠和用膽綠素處理的野生型大鼠中，因球囊擴張引起內(nèi)膜增生的程度要比對照組小，并且發(fā)現(xiàn)，膽紅素和膽綠素是在細(xì)胞分裂周期中的G1期抑制了平滑肌細(xì)胞的分裂。

2.2 臨床膽紅素與冠狀動脈病變的研究 Novotny[11]等對MEDLINE數(shù)據(jù)庫中有關(guān)血清膽紅素與冠心病的流行病學(xué)資料進(jìn)行分析，并對血清膽紅素與冠心病嚴(yán)重程度關(guān)系做了細(xì)化研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與冠心病嚴(yán)重程度成顯著負(fù)相關(guān)。張曉艷等[12]在369例冠心病患者研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清間接膽紅素水平顯著低于對照組，多元線性回歸相關(guān)分析提示了血清直膽紅素接與冠脈狹窄程度積分呈正相關(guān)。Gullu等[13]觀察發(fā)現(xiàn)，在正常范圍內(nèi)，血清膽紅素水平越高，冠狀動脈血流儲備值越高。

2.3 血清膽紅素、血脂與冠狀動脈病變的研究 唐靜悅等[14]將160例患者按冠狀動脈造影結(jié)果分為冠心病組和非冠心病組，采用Gensini法計算冠狀動脈病變積分。結(jié)果 冠心病組空腹血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平均低于非冠心病組，血清總膽紅素與血漿ox－LDL的變化呈負(fù)相關(guān)。徐孝玄[15]對112例已行冠狀動脈造影患者分為冠心病組及對照組 (冠狀動脈造影正常者)，結(jié)果冠心病組血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均低于對照組，總膽固醇、甘油三酯和LDL－C均高于對照組。表明血清膽紅素與血脂相關(guān)，可能參與血脂代謝。低膽紅素血癥易患冠心病，血清膽紅素水平越低，冠狀動脈狹窄病變程度越重。

3 膽紅素與冠心病在中醫(yī)方面的研究

3.1 中醫(yī)對冠心病的認(rèn)識 中醫(yī)學(xué)中雖無冠心病的名稱，但屬于“胸痹心痛”[16]范疇，是由于正氣虧虛，痰濁、瘀血、氣滯、寒凝而引起心脈痹阻不暢，臨床以膻中或左胸部發(fā)作性憋悶、疼痛為主要表現(xiàn)的一種病證。中醫(yī)認(rèn)為該病病位在心，與脾 (胃)、腎、肝(膽)等多臟腑相關(guān)，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實的病理特征。本虛責(zé)之于氣、血、陰、陽，標(biāo)實主要涉及氣滯、血瘀、痰飲、寒凝等病理產(chǎn)物或因素。本虛又以氣虛最為突出，標(biāo)實則以血瘀、痰濁為主。瘀血和痰濁同是病理產(chǎn)物，同時又都是繼發(fā)病變的致病因素。痰濁為有形之邪，可隨氣機流竄全身無處不到，流注于經(jīng)絡(luò)、臟腑，導(dǎo)致氣血運行不暢，產(chǎn)生瘀血。反之，瘀血內(nèi)阻，氣機不利，氣不布津，亦可產(chǎn)生痰濁。

3.2 膽紅素與不同中醫(yī)證型、病理的相關(guān)性 有研究認(rèn)為，膽紅素水平與冠心病瘀血證有關(guān)。李靜等[17]研究結(jié)果顯示不同證型間總膽紅素、間接膽紅素比較有差異，心血瘀阻型總膽紅素、間接膽紅素低于心氣虛弱型、心腎陰虛型、痰阻心脈型。提示血清膽紅素與冠心病中醫(yī)證型相關(guān)，可為冠心病辨證分型提供客觀依據(jù)。中醫(yī)認(rèn)為瘀血為有形之邪，停積體內(nèi)，不僅喪失了血液的濡養(yǎng)作用，而且常阻滯氣機，引起全身或局部氣血運行不暢，出現(xiàn)血瘀氣滯、氣滯血瘀之惡性循環(huán)，如瘀阻心脈、心脈痹阻，則可出現(xiàn)胸痛、心悸、心痛等癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)瘀血是在多種內(nèi)外致病因素作用下產(chǎn)生的一種病理狀態(tài)，造成人體血行失度、血脈瘀阻，與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷密切相關(guān)。

膽紅素水平亦與冠心病痰濁有關(guān)，李峰等[18]觀察到痰濁者冠狀動脈病變程度 (累及支數(shù)、狹窄程度)明顯重于氣虛血瘀證，認(rèn)為胸痹的中醫(yī)病機三要素包括:氣滯——冠脈痙攣，血瘀——血液流變學(xué)異常，痰濁——冠脈管壁斑塊形成。李佃貴等[19]發(fā)現(xiàn)單支病變多以氣滯、血瘀為主，多支病變以痰濁、瘀血、陰虛為主;冠脈狹窄較輕者以氣滯、血瘀、氣虛為主，冠脈病變較重者以瘀血、痰濁、寒凝為主。李靜等[17]在清膽紅素抗氧化與冠脈病變程度及中醫(yī)證型的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn):冠脈病變積分由高到低依次為心血瘀阻型 ＞痰阻心脈型 ＞心腎陰虛型 ＞心氣虛弱型。

另外，瘀血和痰濁一旦形成，不僅可單獨致病，亦可相互影響而致病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為二者均為有形之邪，痰瘀交阻，停滯在臟腑經(jīng)絡(luò)組織之中，必然會阻滯氣血正常運行，影響津液之輸布、排泄。故瘀可生痰，痰可生瘀，二者互為因果共同作用于人體而致病。實驗研究發(fā)現(xiàn)，二者對血液流變學(xué)的影響、血液生化學(xué)的改變以及與自由基的關(guān)系等方面都很相似。而低膽紅素血癥引發(fā)脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血小板的黏附性和聚集性等主要致病機理與痰濁、瘀血相似。

4 結(jié)語

膽紅素是一生理性抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)的氧化及清除氧自由基，從而起到延緩阻斷冠狀動脈疾病發(fā)生發(fā)展的作用，故其具有抗動脈粥樣硬化的作用是肯定的。Brimert等[20]的研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素和冠心病的發(fā)生之間不是線性關(guān)系，而是U型關(guān)系:低血清膽紅素(＜7μmol/L)是冠心病的危險因素，高血清膽紅素(＞17μmol/L)也是冠心病的危險因素。排除其他干擾因素(如膽管系統(tǒng)疾病、貧血、心力衰竭、吸煙等)冠脈病變嚴(yán)重的患者，血清膽紅素更高。目前中醫(yī)對膽紅素的研究不夠深入，尤其一些評價指標(biāo)主觀化明顯，故結(jié)果總有偏差。同時應(yīng)開展大樣本、多中心、隨機、對照的臨床觀察，以進(jìn)一步確定膽紅素水平與中醫(yī)各證型之間以及各病理因素之間的確切關(guān)系。中醫(yī)學(xué)應(yīng)充分利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的客觀指標(biāo)和量化手段，以循證醫(yī)學(xué)為依托，使冠心病中醫(yī)辨證論治體系更加客觀化和規(guī)范化。在現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合性的研究工作，將研究深入到更新的層次，尋找辨證分型的特異性的指標(biāo)，使之定量化、標(biāo)準(zhǔn)化，為中醫(yī)辨證分型、病機演變提供更好的依據(jù)，最終闡明冠心病中醫(yī)辨證本質(zhì)，從而提高中醫(yī)診治冠心病的臨床療效，并為中醫(yī)診斷和治療規(guī)范化開辟一個嶄新的領(lǐng)域。

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