抗菌藥物與乙醇相互作用致雙硫侖樣反應的探討

楊 琴

1 雙硫侖樣反應的機制及臨床表現(xiàn)

雙硫侖樣也稱雙硫醒、戒酒硫，是一種戒酒藥物。雙硫侖本身對機體不產(chǎn)生作用，但服用該藥后飲酒，即使飲用少量，身體也會出現(xiàn)嚴重不適，使有飲酒嗜好者對酒產(chǎn)生厭惡而達到戒酒的目的。雙硫侖的作用機制是抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，導致乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛的代謝受阻，不能繼續(xù)氧化成乙酸，正常人飲酒后血中可發(fā)現(xiàn)少量乙醛，若又服用雙硫侖，血中乙醛水平可上升約10倍。由于血液中乙醛濃度增加而發(fā)生一系列反應。表現(xiàn)為面部潮紅、眼結合膜充血、頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、低血壓、心率加快、心律失常、呼吸困難等，嚴重者可致急性充血性心力衰竭、呼吸抑制、意識喪失、驚厥、肌肉震顫等[1]。故該藥須在醫(yī)師監(jiān)護下使用，并應警告患者，服務該藥期間，飲用任何含乙醇的飲料，均會使身體不適并可能危及生命。

一些藥物，特別是某些抗菌藥物，也可抑制乙醛脫氫酶，而導致雙硫侖相似的反應，臨床上統(tǒng)稱為雙硫侖樣反應。

雙硫侖樣反應的癥狀多出現(xiàn)于飲酒后15～30min或靜脈輸入含乙醇的注射劑時，其嚴重程序與用藥劑量和飲酒量呈正比。對乙醇敏感者尤為顯著。另外，肝功能異常者，反應的程度重。

主要癥狀發(fā)生于乙醇暴露的即刻至4h，以10～30min最多，臨床表現(xiàn)依發(fā)生率高低排序為面紅、心悸、心率快（＞100次/min）、胸悶、呼吸頻率增加或呼吸困難、出汗、惡心、頭痛、四肢無力、嘔吐、頭暈、血壓降低或休克、視力模糊、煩躁不安、蕁麻疹、心電圖示S-T段缺血性改變、心前區(qū)痛、瀕死感、意識障礙、心律失常（多為頻發(fā)室早）、轉氨酶一過性增高、上腹不適、嘔血、短暫失語、小便失禁、昏迷[2]。

雙硫侖樣反應屬藥源性急癥，易誤診為乙醇中毒或心血管疾病。本文所收集的報道病例癥狀普遍較重，需要處理。比較嚴重的表現(xiàn)有胸悶、呼吸困難、血壓下降等。交感神經(jīng)興奮，心率加快，心肌耗氧量增加，心臟舒張期縮短，冠狀動脈灌注不良，原有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或潛在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者易引起冠狀動脈痙攣，造成心肌缺血，部分病例心電圖示S-T段下移。也有認為心肌缺血系低壓繼發(fā)所致。嚴重者可因腦水腫、顱內(nèi)壓增高出現(xiàn)短暫意識障礙、失語、四肢肌力降低等神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀。反應的嚴重程度和飲酒量成正比，飲酒越多，反應越重。緩解所需時間為0.5～12h。

2 雙硫侖樣反應涉及的抗菌藥物

涉及雙硫侖樣反應的抗菌藥物主要有頭孢菌素類、硝基咪唑類。

2.1 頭孢菌素類

2.1.1 病例介紹

例1：患者女性，43歲，以肺炎入院，生理鹽水250mL+頭孢哌酮鈉4.0g靜脈滴注3d，咳嗽、黃痰、T 39.2℃，第4天改滴5%葡萄糖250mL+阿奇霉素0.5g，0.5h后，患者顏面潮紅，呼氣乙醇味，BP 120/90mmHg，P 108次/min，更換液體5%葡萄糖250mL+維生素C 5.0mg+維生素B60.2mg靜脈滴注，40min后緩解。

例2：患者男性，22歲，以左脛腓骨骨折住院，0.9%氯化鈉250mL+頭孢拉啶5.0g靜脈滴注，第7天于11:00輸液畢無不良反應，18:00飲啤酒100mL即出現(xiàn)心慌、氣短、BP 100/60mm Hg，P 120次/min，給于吸氧半臥位靜脈滴注5%葡萄糖250mL+維生素C 5.0mg靜脈注射呋塞米40mg，30min后癥狀緩解。

例3：患者女性，40歲，因上呼吸道感染，即往有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史，0.9%氯化鈉250mL+頭孢哌酮鈉5.0g靜脈滴注，輸液第7天癥狀好轉，停止輸液，停藥后第4天飲酒500mL，1h出現(xiàn)心慌、氣短，測BP 140/180mm Hg，P 46次/min 5%葡萄糖250mL+維生素C 5.0mg靜脈滴注，1h后癥狀緩解。

2.1.2 頭孢菌素類藥物

是臨床上使用廣泛的抗菌藥物，主要用于治療敏感菌所致的各種不同類型的感染，如肺炎、尿路感染、膽道感染、敗血癥、腹膜炎等，具有抗菌作用強，臨床療效高，毒性低、過敏反應較青霉素類少見等優(yōu)點。但近年來，偶有應用頭孢菌素類藥物期間飲酒或接受含乙醇藥物或飲料者引起雙硫侖樣反應的報道。頭孢菌素化學結構中含有甲硫回氮唑側鏈，故應用頭孢期間飲酒或靜脈注射含乙醇藥物因頭孢類抑制乙醛去氫酶的活性，使血中乙醛積聚，出現(xiàn)嗜睡、幻覺、血壓下降、過敏反應等，因此，做皮試前我們應認真詢問病史、用藥史、過敏史、飲酒史告知患者及家屬前5h用藥期間及停藥后，7d內(nèi)不能飲酒、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。

Yanagihara曾用大鼠進行實驗。先給予3d頭孢菌素，隨后口服乙醇溶液，并用氣相色譜儀測定大鼠血乙醇和乙醛濃度。結果表明[3]，頭孢替安、頭孢磺啶、頭孢唑林不影響乙醇和乙醛濃度；頭孢美唑、頭孢孟多和頭孢派酮不影響乙醇濃度但呈劑量依賴性地增加乙醛濃度，其中頭孢孟多對乙醛濃度影響尤為顯著，濃度高且持續(xù)時間長。具有甲硫四氧唑側鏈的頭孢菌素主要有：頭孢哌酮、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多。

2.2 硝咪唑類

也是易發(fā)生雙硫侖反應的一類抗菌藥，此類藥物目前臨床應用的有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、賽克硝唑，特別是甲硝唑最早用于臨床的哨咪唑類藥物，其所致雙硫侖反應國內(nèi)也有較多報道。

2.2.1 甲硝唑又名滅滴靈，有數(shù)十年臨床應用歷史，原為抗阿米巴和滴蟲的藥物，20世紀60年代初發(fā)現(xiàn)有抗厭氧菌作用，近年來又有很多關于甲哨唑臨床應用新進展的報道，由于此藥具有毒性小、療效高、價格低、服用方便的特點，對臨床各種疾病都有一定作用，本文對此作一綜述，供臨床參考。

雙硫侖樣反應是由于在使用甲硝唑期間同時飲酒（包括白酒、黃酒、果酒、啤酒）所致，表現(xiàn)為顏面潮紅、頭痛、心悸、脈快、呼吸困難、血壓下降、昏睡，嚴重者有死亡的特點，這些反應與乙醇中毒相似及易誤診。

乙醇在體內(nèi)的代謝很慢，加之甲硝唑能抑制乙醇代謝，因此服用甲硝唑時飲酒進入人體的乙醇不能充分氧化。甲硝唑能抑制乙醛轉化酶（乙酰脫氫酶），使乙醛不能轉化而大量蓄積，于是出現(xiàn)雙硫侖（戒酒硫）反應。

甲哨唑不論是口服或靜脈給藥，都會直接與吸收入血的乙醇發(fā)生反應，因此不論是否習慣飲酒，不論是何種酒，也不論是飲酒量多少，在使用甲硝唑期間，均可出現(xiàn)戒酒硫樣反應，飲酒后要用甲硝唑，必須在飲酒后12h后給藥[4]。

3 雙硫侖樣反應的診斷與防治

雙硫侖樣反應與用藥后飲酒有關，故在用藥期間和用藥后的1周內(nèi)避免飲酒，包括任何乙醇的飲料、食品、藥品，暴露的乙醇制品有白酒、果酒、黃酒、啤酒、75%醫(yī)用乙醇、氫化可的松注射液、藿香正氣水、酒芯巧克力。有報道稱，1例高壓電燒傷者，術后給予頭孢哌酮抗感染，用75%乙醇處理創(chuàng)面，反復出現(xiàn)雙硫侖樣反應。說明應用上述藥物的患者接觸任何乙醇的制品都有導致雙硫侖反應的可能，醫(yī)護人員對此應有充分的認識，并將有關注意事項告知患者。

對雙硫侖樣反應的診斷，一般不難，應用可致雙硫侖樣反應的頭孢菌素等藥物的患者，如飲酒后出現(xiàn)上述癥狀和體征，應考慮雙硫侖樣反應的可能。但要注意與乙醇中毒、感染性疾病、心血管疾病等鑒別。

雙硫侖樣反應雖屬藥源性急癥，但一般無須特殊處理，停用乙醇后癥狀即逐漸減輕消失。癥狀嚴重者可采用相應措施，不可等待體內(nèi)乙醛自然氧化，應積極治療盡量縮短低血壓期。如維持血壓、抗休克，必要時進行吸氧、靜脈輸液、給予大劑量維生素C。并注意測定血鉀、血鎂，及時糾正低血鉀、低血鎂。

4 須進一步探討的幾個問題

4.1 關于雙硫反應發(fā)生的機制

目前人們普遍人認為，雙硫侖樣反應的機制是藥物阻斷了體內(nèi)乙醇的代謝中間產(chǎn)物乙醛的繼續(xù)代謝，造成體內(nèi)乙醛蓄積。但是文獻記載乙醛毒性較小，大鼠LD50為1930mg/kg，成人最小致死量為0.5～5g/kg。當血乙醛濃度＞0.5%時，可產(chǎn)生一系列中毒癥狀。但臨床上，即使極少量乙醇，也會出現(xiàn)此反應，例如1例兒童僅吃了酒芯巧克力，1例在應用頭孢哌酮當日服用了藿香正氣水（含醇），12例未飲酒，僅用乙醇處理皮膚。上述病例乙醇使用量非常有限，且餐用時乙醇可揮發(fā)，吸收入血循環(huán)的應該是微量的，即使全部代謝成乙醛，也是微乎其微，能產(chǎn)生如此劇烈的效應，僅以乙醛蓄積似乎不足以闡明其全部機制。日本Elenbaas等曾對10位健康受試者用拉氧頭孢進行試驗，結果有2例發(fā)生了雙硫侖樣反應，其中僅1例血中乙醛濃度明顯升高[5]。

4.2 關于致雙硫侖反應的藥物

頭孢菌素中，國內(nèi)尚有涉及頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢曲松的少數(shù)或個別病例報道，這些藥物并不具有甲硫四氮唑側鏈；頭孢哌酮的致雙硫侖樣反應的報道占90%，除了與頭孢哌酮應用普遍有關外，是否存在其他因素；另外，文獻中涉及雙硫侖反應的藥物尚有呋喃唑酮、灰黃霉素、氯霉素、酮康唑、磺脲類降糖藥、丙卡巴肼，本次調查未見病例報告；筆者認為以上問題都有待于臨床的進一步證實和進行深入的實驗研究。

4.3 關于禁止飲酒的時間

文獻報道不一，多數(shù)人認為服藥期間和服藥后5～7d內(nèi)，禁止飲酒。本次調查，90%的患者在抗菌藥物療程期間乙醇暴露，僅有10%的患者在療程結束后飲酒引發(fā)反應，且大多在停藥3d內(nèi)，但有2例分別在停藥后12、13d發(fā)生反應。提示我們應注意這種差異，由于藥物在體內(nèi)的消除需要一定的時間，被抑制的乙醛脫氫酶恢復也需要一定的時間，因此應告誡患者在用藥期間及停藥后20d內(nèi)避免飲酒或進食含乙醇的飲料、食物、藥物。也有在用藥前飲酒發(fā)生反應報道，2例使用甲硝唑前1～2h飲酒的患者，分別在靜脈滴注甲硝唑后20～60min出現(xiàn)反應，表明用甲硝唑前后飲酒均可引起反應。未收集到先飲酒后用頭孢哌酮出現(xiàn)反應的報道，但日本人原田益善等學者曾在20世紀80年代初收集了10例頭孢菌素引起的雙硫侖樣反應，其中1例為先飲酒再給藥后出現(xiàn)癥狀。因此，也須了解給藥前患者的飲酒情況。對于有心血管疾病、肝功能異常（包括脂肪肝）、腎功能不全、年老體弱的患者尤為注意，因為他們出現(xiàn)反應的程度往往更嚴重，持續(xù)時間更久[6]。

[1]鄭雪冰,孫曉莉,李蘋.甲硝唑致雙硫侖樣反應18例臨床分析[J].中國急救醫(yī)學雜志,2007,27(2):189-190.

[2]楊敏,鄧繼延.抗菌藥物與乙醇雙硫侖樣反應28例臨床分析[J].中華臨床醫(yī)學研究雜志,2005,11(14):2039-2040.

[3]虞寧娜.警惕抗菌藥物與乙醇相互作用致雙硫侖樣反應[J].藥物不良反應雜志,2003,5(6):381-383.

[4]劉世軍.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致雙硫侖樣反應1例[J].中華醫(yī)藥雜志,2006,6(4):365.

[5]張月戰(zhàn)、張靜靜.應用頭孢哌酮鈉后接觸乙醇致雙硫侖樣反應20例[J].徐州醫(yī)院學報,2006,26(2):153-154.

[6]楊紅海.14例雙硫侖樣反應患者護理體[J].中國健康文摘,2009,6(20):154.