抗真菌藥物的耐藥機(jī)制及其臨床意義

抗真菌治療,藥敏結(jié)果與臨床療效常遵循“90-60”原則——敏感真菌感染,90%用相應(yīng)的抗真菌藥物治療有效；而耐藥真菌,治療有效率為60%。臨床耐藥性即指臨床用抗真菌藥治療敏感菌感染失敗的情況。

常見(jiàn)侵襲性真菌感染的病原菌為念珠菌屬,對(duì)吡咯類的主要耐藥機(jī)制為：①外排機(jī)制,兩大轉(zhuǎn)運(yùn)子基因家族CDR和MDR編碼細(xì)胞膜外排泵,藥物濃度降低。②靶位改變,作用靶位甾醇14α去甲基酶的編碼基因ERG11發(fā)生突變,阻斷吡咯類與該酶結(jié)合。③上調(diào)靶酶,靶酶基因拷貝數(shù)增加、轉(zhuǎn)錄水平上升和降解減少,靶酶表達(dá)增加。④旁路途徑,基因ERG3突變,導(dǎo)致麥角固醇耗竭和中間代謝物積聚使吡咯類失去作用靶位。曲霉對(duì)吡咯類的耐藥機(jī)制與念珠菌屬類似,但相關(guān)基因位點(diǎn)不同。多烯類抗真菌藥以兩性霉素B為代表,念珠菌對(duì)兩性霉素B耐藥罕見(jiàn),但已有MIC值增高的報(bào)道。絲狀真菌對(duì)多烯類敏感性較差。曲霉屬中,過(guò)去對(duì)兩性霉素B最敏感的煙曲霉也出現(xiàn)了耐藥株。兩性霉素B與細(xì)胞膜上麥角固醇結(jié)合,形成孔蛋白通道,改變跨膜電位,破壞細(xì)胞功能。ERG3基因缺陷導(dǎo)致麥角固醇合成不足,產(chǎn)生耐藥；另外,催化劑活性增高使氧化損傷敏感性下降也是機(jī)制之一。棘白菌素類阻斷β-1,3-D葡聚糖的合成,破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)和功能。棘白菌素類對(duì)念珠菌和曲霉作用很強(qiáng),但對(duì)接合菌、隱球菌、毛孢子菌、足放線病菌和鐮刀霉等均無(wú)作用。念珠菌屬繼發(fā)耐藥與編碼β-1,3-D葡聚糖合成酶的FKS1基因點(diǎn)突變有關(guān)；新生隱球菌耐藥機(jī)制可能有葡聚糖合成酶產(chǎn)生點(diǎn)突變、外排泵或降解旁路。氟胞嘧啶可阻斷DNA和RNA的合成,一些酵母因胞嘧啶通透酶基因突變而對(duì)氟胞嘧啶先天耐藥,而繼發(fā)耐藥與氟胞嘧啶代謝酶缺陷有關(guān)。

近期深部真菌病的臨床試驗(yàn)表明僅靠藥敏試驗(yàn)不能有效指導(dǎo)臨床用藥。藥敏試驗(yàn)有作用而臨床治療無(wú)效,稱為臨床耐藥性。臨床耐藥性常見(jiàn)于：①經(jīng)驗(yàn)治療或先發(fā)治療所采用的藥物未能覆蓋患者的致病真菌,或患者因接受各種免疫抑制藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療,導(dǎo)致免疫重建炎癥綜合征,其臨床表現(xiàn)掩蓋了抗真菌藥的治療效果。②真菌負(fù)荷過(guò)重,某些菌株毒力過(guò)強(qiáng)。③藥物間相互作用、用藥劑量不當(dāng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)。④藥物不易進(jìn)入感染部位,或某些真菌可在留置導(dǎo)管等異物表面形成生物膜。⑤療程不足,抗真菌治療所需療程較長(zhǎng),可能導(dǎo)致患者依從性差。⑥忽視基礎(chǔ)疾病的治療。

目前抗真菌藥物中尚未發(fā)現(xiàn)耐藥質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子導(dǎo)致的耐藥性播散。臨床耐藥性是臨床醫(yī)師必須注意的問(wèn)題。

Kanafani ZA,Perfect JR.Antimicrobial resistance：resistance to antifungal agents：mechanisms and clinical impact.Clin Infect Dis,2008,46(1)：120-128.