異甘草酸鎂藥理與臨床研究進(jìn)展

歐明洪

(四川省達(dá)州市中心醫(yī)院，四川 達(dá)州 635000)

異甘草酸鎂(magnesium isoglycyrrhizinate)為天然甘草酸的立體異構(gòu)體鎂鹽?，F(xiàn)代研究證實，甘草酸存在18 α和18 β兩種立體異構(gòu)體，通過作用于激素受體，影響離子通道(抑制鈣離子)，激活或抑制酶的活性，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的興奮性，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，呈現(xiàn)明顯的抗炎和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)[1-2]。而異甘草酸鎂為18 α甘草酸，親脂性大于 β異構(gòu)體，在體內(nèi)更易與受體蛋白和類固醇激素的靶細(xì)胞受體結(jié)合而發(fā)揮抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用?，F(xiàn)就異甘草酸鎂的藥理作用與臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥代動力學(xué)特征與正常人體耐受性

為探討異甘草酸鎂注射液在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，孫黎等[3]對9名健康志愿者單劑量靜脈滴注3種不同劑量(100，200，300 mg)的異甘草酸鎂注射液，在設(shè)計的時間點取靜脈血，采用高效液相色譜-紫外檢測法測定血漿藥物濃度。結(jié)果表明，健康志愿者靜脈滴注異甘草酸鎂注射液后的體內(nèi)過程呈線性特征，血藥濃度-時間數(shù)據(jù)符合一級消除的二房室模型，這與沈金芳等[4]的研究結(jié)果一致，提示異甘草酸鎂與甘草酸及其他甘草酸鹽類藥物相比，消除速率較慢，有利于慢性肝炎的治療。為評價異甘草酸鎂注射液在健康志愿者體內(nèi)的安全性和耐受性，李肖玲等[5]觀察了單次靜脈滴注異甘草酸鎂注射液100 mg，200 mg，300 mg以及連續(xù)給藥7 d，每天1次，每次200 mg的影響。結(jié)果單次給藥后即刻及給藥后1，8，24 h，受試者的生命體征和實驗室指標(biāo)與給藥前比較均未發(fā)現(xiàn)異常變化;連續(xù)給藥后第4天和第8天，受試者生命體征和實驗室指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。表明正常人體對異甘草酸鎂注射液具有良好的耐受性，推薦每日劑量為100～200 mg。

2 藥理作用

2.1 對肝細(xì)胞增殖的影響

陳尉華等[6]用含不同質(zhì)量濃度(0，0.001，0.01，0.1，1.0，10.0，100.0 g/L)異甘草酸鎂的培養(yǎng)基培養(yǎng)肝細(xì)胞，結(jié)果與空白對照組比較，培養(yǎng)基所含異甘草酸鎂質(zhì)量濃度為1.0 g/L時，對張氏肝細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用，質(zhì)量濃度為10.0 g/L時，其促增殖作用達(dá)到最高峰，而質(zhì)量濃度為100.0 g/L時，則出現(xiàn)明顯的抑制作用。表明異甘草酸鎂對肝細(xì)胞的增殖具有明顯影響，在一定劑量范圍內(nèi)對肝細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用。陳尉華等[7]還研究發(fā)現(xiàn)，一定質(zhì)量濃度范圍的異甘草酸鎂對大鼠肝星狀細(xì)胞(HSC)的增殖具有顯著的抑制作用;在次氮基三乙酸鐵(Fe-NTA)誘導(dǎo)的氧應(yīng)激中，一定質(zhì)量濃度范圍的異甘草酸鎂可有效提高HSC的超氧化物歧化酶(SOD)活性和降低丙二醛(MDA)含量。提示異甘草酸鎂對HSC的增殖具有明顯抑制作用，并且對Fe-NTA誘導(dǎo)的氧應(yīng)激具有保護(hù)作用。

2.2 對肝損傷模型的保護(hù)作用

董麗萍等[8]以 D-氨基半乳糖(D-Gal)建立小鼠急性肝損傷模型，研究異甘草酸鎂對模型小鼠的保護(hù)作用，結(jié)果顯示異甘草酸鎂可明顯降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的活性(P＜0.01)以及肝組織中MDA、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶、誘生型一氧化氮合酶的含量，升高肝組織中SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的含量;光鏡下可觀察到異甘草酸鎂能減輕小鼠肝臟壞死性病理改變。提示異甘草酸鎂對 D-Gal誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有良好的保護(hù)作用。鮑啟德等[9]通過研究異甘草酸鎂對四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)急性肝損傷小鼠模型的保肝降酶作用及其對肝組織中核因子-κB(NF-κB)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂可減少NF-κB及ICAM-1表達(dá)并減輕肝損傷程度。顧新等[10]的研究也證實了這一點，并推測該作用機制與其抗自由基、提高抗氧化酶的活性有關(guān)。

在王佩等[11]觀察異甘草酸鎂治療大鼠慢性CCl4肝損傷的療效試驗中發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂能顯著降低慢性CCl4肝損傷大鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶、唾液酸、透明質(zhì)酸以及血漿NO、肝組織羥脯氨酸含量，且呈劑量依賴性，還可減輕肝組織炎癥及纖維化，提示異甘草酸鎂對大鼠CCl4慢性肝損傷具有治療作用。

在異甘草酸鎂對 D-Gal和弗氏全佐劑(FCA)誘發(fā)的小鼠慢性免疫性肝損害模型影響的觀察試驗中[12]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂能明顯改善模型小鼠的肝功能并降低血漿NO水平，使肝組織損傷減輕，提高小鼠存活率，并顯示出劑量依賴性。提示異甘草酸鎂對D-Gal/FCA誘發(fā)的小鼠慢性免疫性肝損傷模型具有治療作用。

2.3 對內(nèi)毒素致休克的防治作用

內(nèi)毒素的主要成分為脂多糖，是革蘭陰性菌致病的主要物質(zhì)，在多種危急重癥中起著重要作用。陳祖武等[13]為探討異甘草酸鎂對小鼠和家兔內(nèi)毒素休克的防治作用及其可能機制，通過小鼠內(nèi)毒素休克死亡試驗，發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂80 mg/kg預(yù)防組小鼠的存活率顯著升高(P＜0.05);通過家兔內(nèi)毒素休克試驗，發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂各劑量預(yù)防組家兔平均動脈壓和心率均有明顯上升(P＜0.05)，血清中MDA含量升高程度均低于內(nèi)毒素組(P＜0.05)。表明異甘草酸鎂對內(nèi)毒素休克有防治作用，且該作用可能與減輕自由基的損傷有關(guān)。

3 臨床應(yīng)用

3.1 治療急慢性肝炎

龍啟強等[14]用異甘草酸鎂治療慢性乙型病毒性肝炎，總有效率為88.37%，患者癥狀、體征、肝功能及肝纖維化指標(biāo)均明顯改善(P＜0.01)，乙肝病毒DNA定量及電解質(zhì)無明顯改變(P＞0.05)，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示異甘草酸鎂對治療慢性乙型病毒性肝炎安全有效。另有報道，異甘草酸鎂治療病毒性肝炎的總有效率為96.3%[15];治療慢性重型肝炎的有效率達(dá)73.3%，在改善肝功能指標(biāo)和促進(jìn)肝細(xì)胞再生方面優(yōu)于促肝細(xì)胞生長素，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)[16]。此外，異甘草酸鎂聯(lián)合血塞通能夠顯著改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝功能及血脂指標(biāo)[17]。

3.2 治療藥物性肝損害

在一項臨床療效研究中發(fā)現(xiàn)[18]，異甘草酸鎂可明顯改善藥物性肝損害的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，且谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常時間短、速度快，不良反應(yīng)少。另一項臨床觀察中，異甘草酸鎂治療急性藥物性肝損傷的顯效率達(dá)76.5%，總有效率達(dá)94.1%[19]。

3.3 治療腎病綜合征出血熱

腎病綜合征出血熱是以全身小血管和毛細(xì)血管廣泛損害為主要病理變化的綜合征。姚上志等[20]采用異甘草酸鎂注射液治療腎病綜合征出血熱，治療組在血小板恢復(fù)時間、肝腎功能恢復(fù)時間、滲出及充血時間、尿蛋白消失時間方面，明顯優(yōu)于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異。表明異甘草酸鎂注射液用于治療腎病綜合征出血熱療效確切、副作用少，可能與其誘生內(nèi)源性干擾素、抑制病毒復(fù)制、促進(jìn)腎損傷修復(fù)等多重作用有關(guān)。

3.4 在肝動脈栓塞化療(TACE)術(shù)治療肝癌時的護(hù)肝作用

TACE是治療中晚期肝癌的首選方案，但我國大部分肝癌患者有肝硬化基礎(chǔ)性疾病，存在不同程度的肝功能不全。TACE可加重肝功能損傷，甚至導(dǎo)致肝衰竭，因而影響TACE的臨床效果。有研究表明[21]，TACE治療后立即給予異甘草酸鎂可拮抗TACE的副反應(yīng)，治療組栓塞化療后綜合征和浮腫、腹腔積液發(fā)生率明顯低于對照組，血細(xì)胞減少情況明顯優(yōu)于對照組。

3.5 改善調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種肝內(nèi)膽管呈現(xiàn)慢性非化膿性肉芽腫膽管炎的自身免疫性肝臟疾病，患者存在免疫功能紊亂，肝內(nèi)和外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞均有顯著下降，并且在維持免疫耐受中起重要作用[22]。李明等[23]對住院未經(jīng)激素治療的PBC患者隨機分為異甘草酸鎂治療組和熊去氧膽酸對照組，治療4周后治療組肝功能各項指標(biāo)均明顯改善，與對照組比較有顯著性差異;同時，治療組外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例治療后明顯上升，而對照組無顯著性變化。推測異甘草酸鎂可能通過改善調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞對膽管細(xì)胞和肝臟的損害。

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