FDA首個(gè)植物藥醫(yī)學(xué)審評(píng)策略探討

寇秀靜

（北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心，北京 100871）

FDA首個(gè)植物藥醫(yī)學(xué)審評(píng)策略探討

寇秀靜

（北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心，北京 100871）

【摘要】自2004年美國(guó)頒布《植物藥指導(dǎo)原則》以來(lái)，植物產(chǎn)品VeregenTM作為首個(gè)植物藥新藥而非膳食補(bǔ)充劑獲得批準(zhǔn)上市。本文主要介紹其醫(yī)學(xué)審評(píng)部分的要點(diǎn)及策略，并對(duì)審評(píng)中的經(jīng)驗(yàn)及發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題重點(diǎn)探討。

【關(guān)鍵詞】植物藥；醫(yī)學(xué)審評(píng)；茶多酚；有效性；安全性；Veregen

2006年10月，美國(guó)FDA依據(jù)《植物藥指導(dǎo)原則》批準(zhǔn)了第一個(gè)植物藥15%VeregenTM(Polyphenon E)軟膏[1]。植物藥指導(dǎo)原則的發(fā)布對(duì)于植物混合物新藥研發(fā)起到了積極的推動(dòng)作用，逐漸增多的植物制劑IND通過(guò)FDA的審核進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但整體而言，多數(shù)植物藥臨床試驗(yàn)屬Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期多中心的大型臨床試驗(yàn)為數(shù)不多，因此如何設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA在審評(píng)中重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題以及問(wèn)題的解決方式值得研究探討。

本文將就其審評(píng)中醫(yī)學(xué)部分的審評(píng)策略及要點(diǎn)進(jìn)行介紹，并結(jié)合植物藥指導(dǎo)原則進(jìn)行探討。

1 背景介紹

1.1 VeregenTM簡(jiǎn)介

為一局部使用的植物藥產(chǎn)品。其中的藥用成分是Kunecatechins[2]，是綠茶葉水提物中的部分純化產(chǎn)物，包括8種已知的兒茶素（按重量為85%～95%）以及相關(guān)的復(fù)合物。除了已知兒茶素成分以外，還含有沒食子酸、咖啡因和可可堿，共計(jì)占藥用成分的2.5%。其余藥用成分含有其他源于綠茶葉的未確定植物成分。用于成年男女的外生殖器和肛周疣（尖銳濕疣）的治療。

1.2 尖銳濕疣現(xiàn)有治療方式

外生殖器肛周尖銳濕疣，是人乳頭狀瘤病毒(HPV）感染所致的性傳播疾病之一。目前的治療包括局部冷凍等破壞性治療、外科切除以及局部外用藥治療。FDA批準(zhǔn)的用于治療肛門生殖器疣的其他2個(gè)局部用藥品：Oclassen’s Condylox溶液（含有0.5%的鬼臼毒素）于1990年獲批，Aldara軟膏（含有0.5%的咪喹莫特）于1997年獲批[1]。兩者均可引起紅斑、局部刺激、潰瘍、水腫等局部反應(yīng)。由于尖銳濕疣宿主免疫抑制、正常皮膚潛伏感染以及亞臨床感染等原因，目前的治療手段均非100%有效，且治療后有20%～50%的復(fù)發(fā)可能性。

2 臨床研究概況

VeregenTM的臨床研究共包括11個(gè)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究。其中包括3個(gè)由健康志愿者參加的關(guān)于皮膚潛在敏感性（CT1016）、皮膚潛在刺激性(CT1019）以及紫外線誘發(fā)的紅斑的抑制作用研究(CT1004）的Ⅰ期皮膚耐受性試驗(yàn)，以及6個(gè)Ⅱ、Ⅲ期有效性和安全性研究（CT1005、CT1007、CT1017、CT1018、EPI-003和EPI-004）。另外2個(gè)研究是有關(guān)光化性角化?。–T1011）和扁平疣的有效性和安全性研究（CT1008）。Ⅱ、Ⅲ期研究中，共有1 085例尖銳濕疣患者接受了VeregenTM乳膏或軟膏的治療，其中479例接受10% VeregenTM軟膏或乳膏治療，606例接受15%VeregenTM軟膏治療，另有47名患者接受陽(yáng)性對(duì)照藥治療，322例接受基質(zhì)軟膏治療。

CT1017和CT1018是審評(píng)人員確定作為療效確認(rèn)的2個(gè)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究，兩者在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣本量上都比較相似，均為隨機(jī)雙盲、基質(zhì)對(duì)照的國(guó)際多中心研究，包括16周的治療期和12周的無(wú)治療隨訪期以評(píng)估患者疣復(fù)發(fā)的情況。主要療效終點(diǎn)為經(jīng)過(guò)16周的治療之后，基線疣和新生疣被完全清除的患者所占的比例。在2項(xiàng)研究中，對(duì)10%和15%VeregenTM軟膏進(jìn)行了研究，患者隨機(jī)按2∶2∶l分配到10%、15%軟膏和基質(zhì)軟膏中。CT1017共納入503例隨機(jī)分配患者，CT1018納入502例隨機(jī)分配患者，其中10%為美國(guó)受試者。

3 醫(yī)學(xué)審評(píng)情況簡(jiǎn)介

由醫(yī)學(xué)審評(píng)的過(guò)程可見，植物藥VeregenTMNDA審評(píng)中所要求的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)與相同適應(yīng)證的非植物藥沒有區(qū)別，均須充分證明藥品在人體應(yīng)用的臨床有效性及安全性。

3.1 有效性評(píng)價(jià)

2個(gè)獨(dú)立的Ⅲ期臨床研究CT1017和CT1018的數(shù)據(jù)，為VeregenTM的臨床有效性提供了足夠的證據(jù)支持。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究CT1005因療程和使用的劑型不同而不作為有效性評(píng)價(jià)的依據(jù)。2個(gè)Ⅲ期臨床研究證實(shí)了2個(gè)濃度的VeregenTM軟膏與安慰劑相比在主要終點(diǎn)指標(biāo)上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，效應(yīng)趨勢(shì)表明15%劑量組同10%劑量組比較有較好的治療有效率（10%軟膏組和15%軟膏組之間幾乎沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但2個(gè)關(guān)鍵性研究顯示，相對(duì)于10%軟膏組，15%軟膏組與基質(zhì)組相比有稍高的絕對(duì)差異），因此申請(qǐng)者建議批準(zhǔn)15%VeregenTM。選擇16周療程，是因?yàn)棰?Ⅲ期臨床研究CT1005中表明尖銳濕疣患者接受長(zhǎng)療程治療后疣的清除率更高。值得注意的是，CT1017研究中并未包括美國(guó)受試者，僅CT1015研究中包括10%的美國(guó)受試者，并且結(jié)果顯示VeregenTM美國(guó)受試者的有效率（23.8%）明顯低于總體有效率(53.6%）。

3.2 安全性評(píng)價(jià)

所有臨床研究被用于評(píng)價(jià)在患有外生殖器和肛周疣的目標(biāo)人群中使用的安全性以及用于健康志愿者的皮膚安全性。由于2個(gè)Ⅲ期臨床研究的療程為16周，比之前研究中的長(zhǎng)，獨(dú)立地評(píng)價(jià)該2項(xiàng)研究中不良事件的發(fā)生率非常重要。因此FDA要求只用來(lái)自于2個(gè)關(guān)鍵研究中全部患者的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立的安全評(píng)價(jià)。安全性的整體評(píng)價(jià)結(jié)論為，在VeregenTM臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件本質(zhì)上為局部反應(yīng)，與該病的其他局部外用藥治療所見的不良事件一致。無(wú)充分證據(jù)提示15% VeregenTM軟膏比10%軟膏需要更多臨床安全性考慮。

4 醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問(wèn)題及解決方式

4.1 臨床藥理研究數(shù)據(jù)缺陷

報(bào)批資料中藥代動(dòng)力學(xué)（CT1007）研究結(jié)果提示，人體局部應(yīng)用15%VeregenTM軟膏后，綠茶提取物中4種主要含量豐富的兒茶素的全身暴露量可能極低。但審評(píng)人員認(rèn)為，盡管測(cè)定血漿中4種兒茶素的分析方法在靈敏性、準(zhǔn)確性和精確性方面得以確認(rèn)，但由于從樣本收集到樣本分析期間（從最后l例117天到第l例354天）的長(zhǎng)期穩(wěn)定性評(píng)價(jià)不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，其檢測(cè)時(shí)間超過(guò)了最佳穩(wěn)態(tài)時(shí)間窗，在保存期間大部分兒茶素的血藥濃度已降解，很難評(píng)價(jià)局部使用后全身吸收的程度。因此在本研究中所測(cè)定的血漿濃度不能作為口服綠茶和局部使用15%VeregenTM軟膏后對(duì)全身暴露量的準(zhǔn)確觀察依據(jù)。除兒茶素類含量的相對(duì)比較以外，所提供的數(shù)據(jù)不足以得出任何結(jié)論。

但審評(píng)人員認(rèn)為，基于整體研究提供的數(shù)據(jù)（臨床藥理學(xué)、臨床安全性數(shù)據(jù)提示除局部反應(yīng)外不良事件的發(fā)生率低以及非臨床結(jié)果提示小型豬局部使用15%VeregenTM軟膏治療9個(gè)月后未見到明顯的全身毒性等），表明15%VeregenTM軟膏局部應(yīng)用后，4種主要兒茶素的全身暴露量極小。此外，人類飲茶和使用茶多酚的經(jīng)驗(yàn)以及一些公開發(fā)表的口服茶多酚的人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，間接支持經(jīng)皮膚吸收可能達(dá)到的最高血藥濃度不足以危害患者安全，因而認(rèn)為該申請(qǐng)的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)可以接受。但關(guān)于研究藥物全身吸收的數(shù)據(jù)不足以反映其特征，應(yīng)從標(biāo)簽中刪去。要求實(shí)施Ⅳ期臨床研究，評(píng)價(jià)最大用量條件下局部使用15%VeregenTM軟膏全身吸收情況的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

4.2 美國(guó)受試者有效率低

美國(guó)受試者的有效率低于整個(gè)研究人群，活性治療組甚至沒能達(dá)到基質(zhì)組的整體疣清除水平。統(tǒng)計(jì)審評(píng)人員采用分類回歸樹(Classification and Regression Tree,CART)分析了可以預(yù)測(cè)受試者治療成功的因素后發(fā)現(xiàn)，距離首次診斷時(shí)間長(zhǎng)（CART根節(jié)點(diǎn)以447天劃分）的患者趨向于對(duì)治療無(wú)應(yīng)答。而多數(shù)（62.5%）美國(guó)受試者開始研究治療時(shí)距首次診斷時(shí)間在447天以上，并且申辦者提供了來(lái)自皮膚專家的證明文件，顯示與已實(shí)施包皮環(huán)切的男性患者相比，未行包皮環(huán)切的男性有更好的治療應(yīng)答趨勢(shì)，而美國(guó)納入的男性受試者中近92%接受過(guò)包皮環(huán)切術(shù)。因而，審評(píng)人員認(rèn)為雖然美國(guó)受試者的例數(shù)僅占總數(shù)的10%，但與整體的有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的有效性和安全性趨勢(shì)相符，且與其亞組基質(zhì)治療組相比，活性治療組顯示較高的有效率，為NDA的批準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)。

4.3 既往人類使用歷史中的肝毒性問(wèn)題

近年的報(bào)告中，至少有15例肝毒性與各種用于減肥的含茶多酚保健添加劑有關(guān)[3-5]。狗的動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其具有肝毒性，饑餓狀態(tài)下服用中劑量和500或1 000mg/kg·d高劑量Polyphenon E組的狗生命垂危并出現(xiàn)了死亡。審評(píng)人員認(rèn)為這些報(bào)道對(duì)本項(xiàng)新藥申請(qǐng)產(chǎn)品的安全性用處不多，因?yàn)閂eregenTM是一種低濃度的制劑（每日兒茶素的用量為0.1g）、全身吸收率低于口服劑量的30倍，臨床設(shè)定的用法和治療周期也與每日服用的用途不同。此外，從臨床前研究所得到的數(shù)據(jù)是狗在禁食條件下口服了相對(duì)劑量較高的Polyphenon E所得到的，這些數(shù)據(jù)對(duì)于局部使用Polyphenon E治療外生殖器和肛周疣來(lái)說(shuō)并沒有帶來(lái)肝毒性的安全性問(wèn)題。研發(fā)者已進(jìn)行了全面的非臨床毒性研究（對(duì)小型豬局部使用15%的VeregenTM軟膏連續(xù)28天，每日高達(dá)6 g，未發(fā)現(xiàn)肝毒性），未觀察到任何安全性問(wèn)題。人的體外皮膚滲透試驗(yàn)研究結(jié)果表明，15%VeregenTM軟膏局部給藥時(shí)，僅有約0.2%的兒茶素完全透入皮膚并為全身吸收。因此，每天外用750 mg的15%VeregenTM軟膏不可能產(chǎn)生像口服綠茶多酚那樣可能導(dǎo)致的肝毒性或其他副作用。既往人局部應(yīng)用史中也未見外用綠茶及綠茶提取物制劑治療齒齦炎、曬傷以及痤瘡引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[6]。結(jié)合在2個(gè)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究中，肝功能檢測(cè)結(jié)果的分析并未顯示其局部使用出現(xiàn)肝毒性，審評(píng)機(jī)構(gòu)得出結(jié)論，局部使用Polyphenon E用于該適應(yīng)證的治療不可能會(huì)導(dǎo)致肝毒性。

4.4 缺乏充分的信息準(zhǔn)確評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)率

該申請(qǐng)未能提供數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)經(jīng)16周治療已完全清除尖銳濕疣患者的復(fù)發(fā)率。考慮到生殖器及肛周疣復(fù)發(fā)和出現(xiàn)新病變的可能性，關(guān)于復(fù)發(fā)率的數(shù)據(jù)和反復(fù)治療的有效性和安全性對(duì)于評(píng)價(jià)非常有用。盡管2個(gè)關(guān)鍵性Ⅲ期試驗(yàn)中的治療有效者在16周治療結(jié)束后，進(jìn)入了12周的無(wú)治療隨訪期以評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)情況，但由于以同種方式記錄治療有效者隨訪未復(fù)發(fā)和未隨訪的患者，導(dǎo)致無(wú)法區(qū)分受試者是沒有進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)還是確實(shí)接受隨訪評(píng)價(jià)但是沒有疣，不可能估計(jì)治療后的復(fù)發(fā)率。因而審評(píng)機(jī)構(gòu)不認(rèn)可申請(qǐng)者關(guān)于復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)的結(jié)論，認(rèn)為目前沒有充分的信息來(lái)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)使用VeregenTM軟膏的復(fù)發(fā)率。要求將關(guān)于復(fù)發(fā)率的數(shù)據(jù)從標(biāo)簽中刪去，并進(jìn)行Ⅳ期臨床研究對(duì)已完全清除尖銳濕疣患者的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.5 關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)未進(jìn)行組織病理學(xué)檢查及HPV分型

審評(píng)人員建議在標(biāo)簽中增加相關(guān)警示內(nèi)容，要求標(biāo)簽應(yīng)說(shuō)明VeregenTM軟膏不能完全治愈生殖器肛周疣，對(duì)于其傳染性的影響并不明確。外生殖器肛周疣的女性患者使用時(shí)應(yīng)有婦科檢查并進(jìn)行宮頸癌排查。

4.6 評(píng)價(jià)局部反應(yīng)的方法不好

因?yàn)橛糜谠u(píng)價(jià)局部反應(yīng)的臨床分級(jí)未進(jìn)行充分描述和定義，而且對(duì)于治療中出現(xiàn)皰疹的患者并未評(píng)價(jià)是否人類單純皰疹病毒（HSV）感染。審評(píng)部門認(rèn)為局部評(píng)價(jià)的缺陷可接受，但要求在標(biāo)簽中加以說(shuō)明。

4.7 有效性分析中未包括屬于ITT人群，只有基線數(shù)據(jù)的受試者

FDA將這部分?jǐn)?shù)據(jù)重新納入分析，得出的P值不同，但整體有效性趨勢(shì)一致，因而認(rèn)為可以接受。

4.8 Ⅱ/Ⅲ期研究CT1005存在的問(wèn)題

該研究中治療期僅為12周，且研究沒有證明在研究方案中預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)條件下的有效性；主要療效終點(diǎn)中未包括治療期間出現(xiàn)的新生疣的清除率。因此審評(píng)人員認(rèn)為該研究不能作為關(guān)鍵性研究納入有效性分析；建議Ⅲ期臨床研究中調(diào)整主要有效性終點(diǎn)為“包括基線疣和新生疣在內(nèi)的所有疣完全清除的患者比例”，在治療期結(jié)束時(shí)沒有完全清除所有疣的患者應(yīng)該被認(rèn)作是無(wú)應(yīng)答者。

4.9 關(guān)鍵研究中臨床有效性受到單個(gè)中心的影響

統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)人員進(jìn)行的敏感性分析顯示，2個(gè)關(guān)鍵Ⅲ期研究之一的CT1017研究中所觀察到的臨床有效性受到單個(gè)大的研究中心影響，該中心的治療效應(yīng)遠(yuǎn)高于全部數(shù)據(jù)總體效應(yīng)。如果去除該中心的數(shù)據(jù)并用總體研究均數(shù)結(jié)轉(zhuǎn)后再次評(píng)價(jià)其有效性，則不能達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。FDA對(duì)該中心進(jìn)行稽查后未發(fā)現(xiàn)違背方案的情況，因而接受其有效性數(shù)據(jù)。

5 關(guān)于醫(yī)學(xué)審評(píng)與申請(qǐng)中與植物藥指導(dǎo)原則相關(guān)的內(nèi)容

該藥是在2004年6月植物藥指導(dǎo)原則[7]發(fā)布后FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)植物藥。其審評(píng)過(guò)程中體現(xiàn)了指導(dǎo)原則的基本原則和理念，在醫(yī)學(xué)審評(píng)方面的體現(xiàn)如下：

5.1 沒有發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題、且在美國(guó)合法上市的植物產(chǎn)品申報(bào)初期臨床研究時(shí)，部分臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)資料可免除或延遲

植物藥指導(dǎo)原則指出由于許多植物藥已在替代醫(yī)療體系中使用了很長(zhǎng)時(shí)間，即有些人用藥歷史可以替代IND研究臨床前的安全性評(píng)價(jià)中的動(dòng)物毒理研究。這些人用藥歷史的數(shù)據(jù)大多數(shù)不具備現(xiàn)代科學(xué)質(zhì)量，其如何有效地用于支持新藥申請(qǐng)?jiān)谥改现胁⑽催M(jìn)行明確描述。但指南中也建議對(duì)大部分植物藥進(jìn)行常規(guī)的非臨床研究以支持后續(xù)研發(fā)。對(duì)于本項(xiàng)新藥申請(qǐng)，申辦者已經(jīng)進(jìn)行了全面的非臨床毒性研究試驗(yàn)，并未因人類消費(fèi)綠茶的悠久歷史而要求免除這些要求。

5.2 該藥很好地體現(xiàn)了指導(dǎo)原則關(guān)于植物藥安全性和有效性臨床評(píng)價(jià)與合成藥物或高純度藥物臨床評(píng)價(jià)無(wú)區(qū)別的根本原則

植物藥指導(dǎo)原則中考慮到植物混合物成分復(fù)雜，而大多有人類使用經(jīng)驗(yàn)等特點(diǎn)，對(duì)質(zhì)量控制和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求作了適當(dāng)調(diào)整，但良好對(duì)照的多個(gè)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證新藥安全性和有效性的基本原則及標(biāo)準(zhǔn)與非植物藥沒有區(qū)別。用規(guī)范的臨床研究來(lái)驗(yàn)證藥品的安全性和有效性是最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，這對(duì)植物藥和其他藥品都是一樣的；在臨床數(shù)據(jù)對(duì)批準(zhǔn)上市的支持程度上，植物藥和非植物藥之間沒有差別。除了對(duì)于上市產(chǎn)品在療效一致性方面的關(guān)注外，本品在臨床開發(fā)方面沒有植物藥的特殊問(wèn)題。

5.3 原料藥標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床效果來(lái)定，體現(xiàn)了植物藥中臨床效果的重要性

根據(jù)被確定為有效的臨床批次中的含量（整個(gè)原料藥都認(rèn)為是有活性的），提出原料藥中兒茶素含量的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，即應(yīng)根據(jù)臨床批次中每種成分最低（有效）與最高含量（安全）（±10%）來(lái)確定。

5.4 單味植物藥中單一部位制備的產(chǎn)品，不必對(duì)其中每一種化學(xué)成分在治療中所起的作用或毒性進(jìn)行臨床研究，而應(yīng)作為一個(gè)整體進(jìn)行療效評(píng)價(jià)

指導(dǎo)原則指出如果植物藥產(chǎn)品來(lái)自于某一植物的單一部位或單一藻類或可見真菌，可不被認(rèn)作是21CFR300.50和330.10(a)(4)(iv）條款中所規(guī)定的比例固定的復(fù)方藥物。所以，它不必符合有關(guān)復(fù)方藥物的技術(shù)要求闡述清楚每個(gè)成分或活性成分在治療中所起的作用，即無(wú)需提供每種主要成分是否都與安全性或有效性有關(guān)，只要整體臨床有效、質(zhì)量可控即可。VeregenTM組成說(shuō)明它是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的植物藥，即一種植物一個(gè)部位的有效組分（兒茶素類85%以上），且全部已知成分占90%以上。但由于近10%的未知成分對(duì)整體藥效貢獻(xiàn)的不確定性，已知和未知成分都被視為“藥物活性物質(zhì)”的組成部分進(jìn)行整體臨床評(píng)價(jià)。藥材基原、加工、提取、純化等整個(gè)制備過(guò)程的控制，以及該藥品原料中各主要成分的含量和比例相對(duì)固定，保證了整體原料作為“藥物活性物質(zhì)”對(duì)待是可行的。

5.5 本新藥申請(qǐng)中，可用于監(jiān)測(cè)的化學(xué)物質(zhì)實(shí)體的數(shù)量和選擇也是被關(guān)注的另一個(gè)焦點(diǎn)，尤其是在有較多的潛在活性成分且未被鑒別的情況下

指導(dǎo)原則也建議進(jìn)行臨床相關(guān)的生物活性測(cè)定以支持藥品質(zhì)量控制和臨床藥理研究，但本申請(qǐng)中未進(jìn)行這些研究。審評(píng)機(jī)構(gòu)中心也未對(duì)該項(xiàng)新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)提出在生物活性測(cè)定方面的要求。

5.6 評(píng)價(jià)側(cè)重于藥物的有效性，而非有效發(fā)生機(jī)制

該藥作為天然植物混合制劑，未完全明確其治療外生殖器疣和肛周疣的藥效作用機(jī)制，評(píng)價(jià)側(cè)重于藥物的有效性，而非有效發(fā)生機(jī)制，即各個(gè)成分均看作有效成分。

5.7 關(guān)于臨床研究用樣品批次的問(wèn)題

指導(dǎo)原則中建議臨床研究應(yīng)使用一個(gè)大批次單一批號(hào)的植物藥產(chǎn)品以確保結(jié)果可以被解釋，然而，在VeregenTM的Ⅲ期臨床研究中采用了多批次的藥品。研究結(jié)果顯示，在2個(gè)研究劑量中(15%軟膏和10%軟膏），15%軟膏的有效率略高但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該制劑這種平坦的劑量反應(yīng)關(guān)系提示，其治療效果可能對(duì)于可接受的CMC質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下的不同批次是不敏感的。FDA考慮Ⅲ期臨床研究中使用多批次產(chǎn)品以驗(yàn)證多個(gè)批次藥品的治療作用的連續(xù)性可能是必要的。

本品是目前自植物藥指導(dǎo)原則發(fā)布后僅有的一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的植物藥新藥，相信隨著更多植物藥新藥的批準(zhǔn)上市，現(xiàn)有指導(dǎo)原則也將在植物藥審評(píng)實(shí)踐過(guò)程中不斷修訂和發(fā)展。

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作者簡(jiǎn)介：寇秀靜，女，醫(yī)學(xué)博士。主要從事歐美藥物臨床研究方法學(xué)及審評(píng)科學(xué)研究。E-mail:xjkou@cpier.pku.edu.cn