中藥雷公藤煎劑相關(guān)急性造血功能停滯15例臨床分析

黃敏光 張立明 (浙江諸暨市人民醫(yī)院 311800)

急性造血功能停滯也稱再生障礙危象，可由多種原因引起，血中紅細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，或三種血細(xì)胞減少。現(xiàn)已知該病除見于遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥外，也可見于其他溶血性貧血，如自身免疫性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)，也可見于非溶血性貧血，如缺鐵性貧血、淋巴瘤等，還可發(fā)生于血液病以外的疾病。有些藥物也可引起再生障礙危象。本文分析近年來在臨床上遇到的一些因服用中藥雷公藤煎劑引發(fā)的急性造血功能停滯15例，報道如下：

1 臨床資料

1.1 病例來源 15例均來源于2001年8月至2009年5月我院血液科的住院病人。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 在三級乙類以上醫(yī)院確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；近期服用中藥雷公藤煎劑，劑量每天200～250ml，時間15天至3個月。符合急性造血功能停滯診斷相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)治療后骨髓造血功能在較短時間內(nèi)恢復(fù)。

1.3 臨床情況 15例病人中男性2例，女性13例；年齡32～64歲；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史5～20年。5例(5/15)曾在病程中服用過甲氨蝶呤片每周5mg，但距急性造血功能停滯發(fā)病時間均在3個月以上。所有病人均有貧血、發(fā)熱癥狀，體溫38.5～40.2℃；8例（8/15）有不同程度的出血現(xiàn)象，表現(xiàn)為皮膚紫癜、牙齦出血、胃腸出血、子宮出血、尿血等。

1.4 實驗室檢查 血常規(guī)檢查：血紅蛋白45～92g/L，平均62g/L。血白細(xì)胞(0.2～1.2)×109/L，平均0.8×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值從不能計數(shù)至0.45×109/L，平均0.38×109/L。血小板計數(shù)（7～25）×109/L，平均15×109/L。網(wǎng)織紅細(xì)胞0.1%～0.3%。類風(fēng)濕因子濃度15～70mg/L，平均56mg/L。部分病人有肝功能改變，表現(xiàn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)升高，并有白蛋白降低，白球比例倒置。少部分腎功能輕度損害，表現(xiàn)為血肌酐值升高，平均 150μmol/L。3例(3/15)血培養(yǎng)有革蘭陰性桿菌生長，對三代頭孢、碳青霉烯類敏感。骨髓象改變：所有病人診斷時有骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，表現(xiàn)為骨髓有核細(xì)胞數(shù)減少，增生減低，早期粒細(xì)胞比例增高，早期紅細(xì)胞比例減低，甚至消失，巨核細(xì)胞數(shù)10～30個/片，血小板生成障礙，血小板少見。堿性磷酸酶染色(NAP)積分值升高，達(dá)160～210分，積分率達(dá)90%～95%，未見骨髓病態(tài)造血現(xiàn)象。

1.5 治療方法 高熱病人均應(yīng)用抗生素治療，并輸紅細(xì)胞、血小板、血漿等支持治療。應(yīng)用G-CSF(惠爾血或瑞白)150μg/天皮下注射，少數(shù)病人應(yīng)用TPO、EPO并給予皮質(zhì)激素治療。

1.6 治療結(jié)果

1.6.1 血象恢復(fù)情況 中性粒細(xì)胞升高至＞1.0×109/L，時間為6～15天，平均8天；部分病例白細(xì)胞計數(shù)高達(dá)(20～30)×109/L，隨病程推移逐漸恢復(fù)正常。血紅蛋白恢復(fù)至＞80g/L，時間為12～30天，平均18天；血小板＞50×109/L 13例，時間為18～26天，平均22.5天。網(wǎng)織紅細(xì)胞不同程度升高，2.1%～9.0%，隨病情恢復(fù)逐步改變。

1.6.2 骨髓象恢復(fù)情況 10例(10/15)在血象恢復(fù)后，骨髓象復(fù)查顯示造血功能恢復(fù)，表現(xiàn)為有核細(xì)胞明顯增多7例，增生中等3例；但中晚幼粒細(xì)胞可見數(shù)量不等的中毒性顆粒，粒紅比例基本正常，均未見到明顯的病態(tài)造血現(xiàn)象，巨核細(xì)胞數(shù)量中等至增多，但產(chǎn)血小板功能有減退現(xiàn)象。

2 討論

急性造血功能停滯類似于急性再生障礙性貧血，但其病程較短，大多數(shù)病人能在7～10天后自然恢復(fù)[2]，因此疾病性質(zhì)明顯有別于急性再生障礙性貧血。本病病因有病毒感染，如微小病毒B19、肝炎病毒等；但藥物也是引起急性造血功能停滯的常見原因，如氯霉素、苯妥英鈉、保泰松、甲氨蝶呤等。本組報告的病例強(qiáng)烈提示與中藥雷公藤煎劑相關(guān)，該組病人發(fā)病前均有服用中藥雷公藤煎劑的病史，劑量較大，但服用時間不是很長。雷公藤，異名黃藤根、斷腸草，有大毒，其含有雷公藤定堿、楊堿、雷公藤紅素等生物堿，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制免疫抗腫瘤、抗生育作用[3]。目前市售有雷公藤甙片，治療自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等有效，也有人研究將雷公藤應(yīng)用于治療白血病[4]，認(rèn)為其具有細(xì)胞毒作用，可能產(chǎn)生骨髓抑制。自服雷公藤煎劑(生藥)不易掌握劑量，易中毒。其中毒以出現(xiàn)頭痛、嘔吐、腹瀉、便血等較多，重者可見少尿、血尿、水腫、呼吸困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)心源性休克、呼吸衰竭、急性腎衰竭等。臨床上服雷公藤甙片常僅見到白細(xì)胞減少，但致急性造血功能停滯者少見。探究其發(fā)病機(jī)制，因為免疫介導(dǎo)的藥物反應(yīng)，可能致骨髓中的抑制性的T細(xì)胞增加，并抑制骨髓CFU-E生長[5];也可能為直接因細(xì)胞毒作用抑制骨髓造血功能。本文中某些病例貧血現(xiàn)象不易糾正，雖然骨髓造血功能恢復(fù)，但貧血依然存在；可能因為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是自身免疫性的慢性炎癥性疾病，本身可出現(xiàn)多種血液系統(tǒng)改變，如貧血、血小板減少及白細(xì)胞減少、血沉增快等，在此基礎(chǔ)上雷公藤的毒性作用更易使脆弱的造血細(xì)胞產(chǎn)生損害。綜上認(rèn)為，雷公藤具有細(xì)胞毒作用，特別是在煎劑的劑量、生物濃度難以控制的情況下，更易產(chǎn)生血液學(xué)毒性，嚴(yán)重的即可出現(xiàn)諸似急性粒細(xì)胞缺乏、急性造血功能停滯等危重的血液系統(tǒng)病癥，應(yīng)引起重視。

[1] 張之南, 沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社，2006:22-23.

[2]鄧家棟.鄧家棟臨床血液學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2001:480-481.

[3] 徐央麗.雷公藤的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008，17（12）：1941-1942.

[4] 姚根宏，欒建鳳，葉東,等.雷公藤甲素對急性T淋巴細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞增殖和凋亡效應(yīng)[J].中國實驗血液學(xué)雜志,2008，16（3）：506-509.

[5] 李孟秋，竇潔，杜偉,等.雷公藤紅素對小鼠免疫抑制作用及其對IL-6 mRNA表達(dá)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008，13（2）:158-163.