慢性腎臟病患者血清胎球蛋白A與血管鈣化

張健 趙學(xué)智

(上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院腎內(nèi)科,解放軍腎臟病研究所,上海 200003)

心血管事件是終末期腎病(ESRD)患者常見的死亡原因,由心血管事件造成的死亡占總死亡原因的50%以上[1],而血管鈣化是導(dǎo)致ESRD患者心血管疾病發(fā)生和猝死的重要原因,目前國際上對慢性腎病患者的血管鈣化進行了大量深入的研究,血管鈣化是一個多因素參與的主動的調(diào)節(jié)過程,主要與鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺素相關(guān)肽、脂質(zhì)紊亂等相關(guān),其中鈣化抑制因子失調(diào)發(fā)揮了很重要的作用,而胎球蛋白A是主要的鈣化抑制因子[2]。因此國內(nèi)外對胎球蛋白A與血管鈣化之間的關(guān)系做了大量研究,本文對有關(guān)胎球蛋白A的研究做一綜述。

1 胎球蛋白A

人胎球蛋白A(fetuin-A)即α2-HeremansS-chmid glycoprotein(AHSG)是一種59 k D的糖蛋白,由肝臟合成和分泌,進入血液循環(huán),在血液和腦脊液中含量較高,在正常情況下,胎球蛋白A的血清半衰期為數(shù)天,是一種很強的異位鈣化抑制物,抑制50%的血清鈣磷沉積[3]。胎球蛋白A抑制鈣化的主要機制有:(1)胎球蛋白A擁有眾多鈣離子結(jié)合位點,其N端富含酸性氨基酸殘基,是堿性磷酸鈣(BCP)的結(jié)合位點,可與Ca2+、PO3-形成可溶性的無定形膠體微球,從而增加其溶解度,抑制血清過飽和的鈣磷沉積。有研究[4-6]表明,在生理 pH值下,胎球蛋白A可維持鈣磷溶解,防止鈣化結(jié)晶達(dá)9 d。(2)胎球蛋白A通過與基質(zhì)Gla蛋白(MGP)、鈣、磷形成復(fù)合物,抑制磷灰石前體的形成和沉淀從而抑制鈣化[5]。(3)在細(xì)胞水平,胎球蛋白A可與轉(zhuǎn)化生長因子、骨形成蛋白(BMP)結(jié)合,阻斷細(xì)胞因子的誘導(dǎo)鈣化作用,此機制的具體過程尚不明確,可能胎球蛋白A的N端存在與轉(zhuǎn)化生長因子受體相似的序列,可與轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合,阻斷成骨細(xì)胞TGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),局部抑制轉(zhuǎn)化生長因子與骨形成蛋白的促鈣化作用[6-7]。同時,胎球蛋白A是一種負(fù)性的急性反應(yīng)蛋白,受炎癥因素的影響,Lebreton等[8]發(fā)現(xiàn)在敗血癥、肺炎等感染性疾病的患者中血清胎球蛋白A水平明顯下降,而在炎性控制后升至正常。其原因可能與在炎癥狀態(tài)下,肝臟對其合成受損,溶菌酶及其它蛋白水解酶對其的降解增加有關(guān)。Ruminy等[9]發(fā)現(xiàn)在急性炎癥階段,胎球蛋白A血濃度和其在肝細(xì)胞內(nèi)mRNA水平下降20%～30%,炎癥去除后恢復(fù)正常。近年來一些研究認(rèn)為在慢性炎癥的患者中胎球蛋白A的水平也是明顯下降的,張馨等[10]發(fā)現(xiàn)慢性重型肝炎患者胎球蛋白A水平明顯下降,可能與急性肝衰竭時大量肝細(xì)胞凋亡或壞死,胎球蛋白A合成減少有關(guān)。因此胎球蛋白A可作為體內(nèi)反應(yīng)炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物。

2 慢性腎臟病患者血胎球蛋白A與血管鈣化

2.1 胎球蛋白A與血管鈣化的體外實驗研究Moe[2]通過在鈣化培養(yǎng)基中培養(yǎng)牛血管平滑肌細(xì)胞并加入胎球蛋白A后,證實了胎球蛋白A能劑量依賴性的抑制尿毒癥血清誘導(dǎo)的牛血管平滑肌鈣化,同時也證實了胎球蛋白A的鈣化抑制作用是非特異性的。Ketteler[3]發(fā)現(xiàn)長期血液透析患者的血清在體外抑制鈣磷沉積的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于短期透析者和正常對照組,并且通過加入胎球蛋白A,可恢復(fù)其在體外抑制鈣磷沉積的能力。Reynolds等[11]對血管平滑肌細(xì)胞進行培養(yǎng),證實了胎球蛋白A能劑量依賴性的抑制細(xì)胞外鈣、磷濃度增加誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化,并證實了胎球蛋白A能抑制凋亡小體和基質(zhì)囊泡的鈣化。Heiss等[4]進行體外試驗發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A是通過與鈣、磷形成可溶性鈣蛋白微粒實現(xiàn)鈣化抑制作用。Price[12]在高鈣培養(yǎng)基中加入膠原蛋白,此膠原蛋白只準(zhǔn)許磷灰石晶體進入,而＞40 k Da的胎球蛋白A則不能進入,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有胎球蛋白A存在的位置只有膠原蛋白生長,而無磷灰石晶體,證實了胎球蛋白A抑制鈣磷沉積的作用。

2.2 胎球蛋白A與血管鈣化的動物實驗研究Jahnet-Dechent等[13]制作了AHSG基因敲除的小鼠模型,這些小鼠能繁殖,且出生時解剖、生理無異常,但缺乏Fetuin的小鼠血清鈣化抑制作用降低,發(fā)生嚴(yán)重的軟組織鈣化和少量血管鈣化。但是主要顯示了各種組織的鈣化,而無特別明顯的血管。Westenfeld等[14]懷疑出現(xiàn)的血管鈣化可能是由于內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致的動脈粥樣硬化,因此他制作了胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠、ApoE基因剔除小鼠、對照小鼠,將上述3種小鼠各分成3組,分別給予正常飲食、高磷飲食和5/6腎切加高磷飲食組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠血管鈣化發(fā)生率最高,并且統(tǒng)計分析顯示,胎球蛋白A缺乏是導(dǎo)致了血管中層的鈣化的獨立因素,從而證實了胎球蛋白A抑制血管鈣化的作用。Komaba[15]證實了循環(huán)中的胎球蛋白A通過在尿毒癥大鼠血清中形成胎球蛋白復(fù)合體而抑制血管鈣化。

2.3 胎球蛋白A與血管鈣化的臨床研究 Ketter

等[3]對312例血液透析患者隨訪30個月發(fā)現(xiàn),透析組血清胎球蛋白A水平明顯低于對照組,且Cox比例風(fēng)險回歸顯示,胎球蛋白A的下降是全因死亡率和心血管死亡率的重要危險因素。Cozzolino等[16]通過研究認(rèn)為,透析患者和正常人有相似的AHSG基因,但由于透析患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高,且長期存在一些慢性炎癥,導(dǎo)致其胎球蛋白A水平降低,當(dāng)然也與透析患者鈣磷代謝紊亂有關(guān)。Hermans[17]對987例透析患者進行8年隨訪,發(fā)現(xiàn)血清胎球蛋白A的下降與死亡率相關(guān),且血清胎球蛋白A每上升0.01 g?L-1,全因死亡率下降13%,研究還發(fā)現(xiàn)校正了性別、年齡、糖尿病、殘余腎功能、心血管疾病、CRP、鈣、磷和白蛋白后,血透和腹透患者血清胎球蛋白A水平與死亡率的相關(guān)性是相當(dāng)?shù)?。認(rèn)為血清胎球蛋白A水平是透析患者全因死亡率、心血管死亡率及非心血管死亡率的預(yù)測因子。Bláha[18]通過隨訪67例行血液透析的CKD患者24個月,發(fā)現(xiàn)在3個月和12個月內(nèi)死亡的患者中,胎球蛋白A的水平顯著降低,但24個月內(nèi)死亡患者和生存組間無明顯差異,說明胎球蛋白作為循環(huán)中的鈣化抑制劑,可以預(yù)測血液透析患者的早期死亡率,但不能作為其日后生存期評價指標(biāo)。

Moe等[2]對132例血液透析患者血清胎球蛋白A水平與冠狀動脈鈣化積分的相關(guān)性進行研究發(fā)現(xiàn),兩者間呈負(fù)相關(guān)。Kirkpantur等[19]檢測終末期腎病維持性血液透析患者的血清胎球蛋白A水平和冠狀動脈鈣化情況,發(fā)現(xiàn)在維持性血液透析患者的冠狀動脈斑塊體積明顯高于對照組,且血清胎球蛋白A水平與冠狀動脈鈣化負(fù)相關(guān)。Wang等[20]對238例腹透患者進行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正了CRP、鈣磷后,血清胎球蛋白A水平與心臟瓣膜鈣化呈負(fù)相關(guān),血清胎球蛋白A水平每下降0.01 mg?mL-1,瓣膜鈣化風(fēng)險上升6%。Koos[21]對77例證實有主動脈瓣鈣化的非透析患者進行了7～18個月隨訪,通過多因素方差分析發(fā)現(xiàn)在年齡、體質(zhì)量指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、腎小球濾過率,血脂,糖尿病,吸煙狀況和高血壓中,只有血清胎球蛋白-A水平能顯著預(yù)測主動脈瓣鈣化的進展性。

近年來,胎球蛋白A越來越被大家所重視,國內(nèi)也有很多專家對其進行研究,梁馨苓等[22]發(fā)現(xiàn)終末期腎病透析患者胎球蛋白A水平較CKD2-3期患者明顯下降,隨訪18個月后發(fā)現(xiàn)透析患者心血管事件發(fā)生率與血清胎球蛋白A水平呈負(fù)相關(guān),而且存在冠狀動脈鈣化的血液透析患者血清胎球蛋白A水平較無冠狀動脈鈣化者明顯下降。王開等[23]對247例CKD5期患者進行了研究,發(fā)現(xiàn)患者進入腎臟替代治療后血胎球蛋白A水平明顯降低,且血清胎球蛋白A水平與全因死亡率和心血管死亡率相關(guān),并推測胎球蛋白A水平的持續(xù)降低是加速血管鈣化的原因。張敏芳等[24]研究發(fā)現(xiàn),CRF患者血清胎球蛋白A水平明顯下降,尤其是合并頸動脈斑塊、心臟瓣膜鈣化的CRF患者下降更明顯。王宓等[25]對50例血透患者的動脈X線片進行血管鈣化評分,發(fā)現(xiàn)血管鈣化患者胎球蛋白A水平較無血管鈣化者明顯降低,而中、重度血管鈣化患者胎球蛋白A水平明顯低于輕度血管鈣化患者,血清胎球蛋白A水平與血管鈣化積分呈負(fù)相關(guān)。

3 小 結(jié)

胎球蛋白A作為血液中重要的鈣化抑制物,已有大量研究證實透析患者及非透析患者均存在低胎球蛋白A血癥,且血胎球蛋白A的降低與血管鈣化、炎癥、心血管死亡率及全因死亡率相關(guān),但胎球蛋白A抑制鈣化的作用機制及在不同疾病階段中,胎球蛋白A水平是否如GFR般存在階梯狀下降仍不清楚,需要進一步研究。在CKD患者血管鈣化的治療中,外源性補充胎球蛋白A是否可延緩血管鈣化、降低死亡率仍需大規(guī)模臨床研究證實,這也成為治療血管鈣化的新方向。

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