Periostin對腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤的影響

楊 誠， 沈 鋒

Periostin是一種外分泌型高分子糖蛋白, 相對分子質(zhì)量約為9×104，是昆蟲細胞粘附分子——纖維束的異構(gòu)體，曾被命名為成骨細胞特異性因子-2(osteoblast-specific factor 2，OSF-2)。在人體，Periostin主要由成骨細胞及其前體細胞所分泌，特異地表達于骨膜及牙周膜組織，可以促進成骨細胞增殖分化及骨膜成骨前體細胞的聚集和粘附[1-2]。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)Periostin可促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[3-4]。在結(jié)直腸癌、乳腺癌中，Periostin可促進癌細胞增殖、減少彈力纖維和粘著斑生成，并使癌細胞呈間質(zhì)細胞樣改變，遷移力增強[5-7]。在胰腺癌，Periostin參與腫瘤微環(huán)境的形成，可降低腫瘤對放化療的敏感性，從而增強腫瘤的侵襲力[8]。但也有報道稱在膀胱癌中Periostin可抑制腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[9-10]。

1 Periostin基因及分子特點

1.1 Periostin的基因組信息及分子構(gòu)成特點 Periostin cDNA全長3 187bp，編碼區(qū)為2 433bp，共編碼811個氨基酸，結(jié)構(gòu)分析顯示，小鼠和人的Periostin氨基酸序列是高度保守的。Periostin蛋白包含1個信號肽編碼序列(N端)和4個重復(fù)結(jié)構(gòu)(RDS)，每個重復(fù)結(jié)構(gòu)中有兩段與fasciclin I(1種在昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)表達的細胞-細胞粘附分子)同源的高度保守序列。這段序列顯示為1個富含半胱氨酸的區(qū)域，包括4個特征性的重復(fù)區(qū)域和1個C末端，但缺乏跨膜區(qū)域。與fasciclin I相比，Periostin氨基酸保守序列同一性分別為41.4%和43.3%，但沒有糖基磷脂酰肌醇膜蛋白錨鏈部位[2]。

1.2 Periostin在人體內(nèi)的分布表達 Periostin最早被發(fā)現(xiàn)于骨骼系統(tǒng)，與骨組織中其他細胞外基質(zhì)蛋白(如骨鈣素、骨橋素和骨涎蛋白等) 有著不同的分布模式。他特異地表達于骨膜和牙周膜組織[1-2]。能發(fā)揮生理作用的Periostin主要分布于上皮細胞和間質(zhì)細胞接觸面之間，大多數(shù)經(jīng)β轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)以及骨形成蛋白-2(BMP-2)信號途徑誘導(dǎo)而產(chǎn)生[11]。

Periostin廣泛表達于許多發(fā)育中的器官，在胚胎期的心、腎、脾、胸腺及肺均呈高表達，而腦和肝的表達較弱。在正常的成人器官中：大動脈、胃、結(jié)腸、直腸、胎盤、子宮和乳腺呈高表達，其中胃、結(jié)腸以及直腸的高表達尤為明顯；心血管系統(tǒng)除大動脈外，其他均為低表達或不表達；中樞神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)為低表達[3]。在部分腫瘤細胞及細胞外基質(zhì)中，Periostin有特異的分布與表達。

1.3 人類Periostin的基本生理作用 Periostin是骨組織中一種非膠原性細胞外基質(zhì)蛋白。在牙周韌帶、骨外膜、骨骼肌韌帶、心臟瓣膜等富含膠原的結(jié)締組織中，Periostin是主要的細胞外基質(zhì)(ECM)蛋白[1-2,7]。ECM蛋白不僅為組織提供機械支撐作用，同時也是細胞附著和分化的底物，提供細胞附著的信號，并控制細胞生存[12]。Periostin作為ECM蛋白中重要的組成成分，可對上述作用進行調(diào)節(jié)。

1.4 Periostin激活和調(diào)節(jié)方式 Elkins等研究發(fā)現(xiàn)，與Periostin屬同一家族的神經(jīng)細胞附著蛋白fasciclin I是通過激活酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與細胞發(fā)生作用。Periostin作為一種配體，可與不同的整合素受體結(jié)合，并激活A(yù)kt/PKB細胞生長信號途徑，發(fā)揮生物學作用；其還受TGF-β和BMP-2調(diào)節(jié)，這2種蛋白均可促進Periostin的表達[3,5-7,11]。此外，其他一些細胞因子如成纖維細胞生長因子FGF-B、FGF-A以及血小板來源的生長因子PDGF-bb、PDGF-aa等也可能促進Periostin的表達[8]。

2 Periostin對腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤的促進作用

在大多數(shù)腫瘤中，細胞外基質(zhì)通過為腫瘤細胞提供物理支架和有絲分裂的場所，從而影響腫瘤細胞的生存、生長、分化以及轉(zhuǎn)移。ECM以前被認為是抵抗腫瘤侵襲的屏障，后有證據(jù)表明ECM可以調(diào)節(jié)腫瘤的生長，甚至可以促使腫瘤的發(fā)生。Periostin參與細胞外基質(zhì)蛋白的組成，在ECM對腫瘤的作用中具有重要影響[13]。

2.1 Periostin與結(jié)腸癌 Periostin通過與整合素αvβ3受體結(jié)合，激活A(yù)kt/PKB細胞生長途徑，維持癌細胞生存、促進其增殖、減少彈力纖維合成和粘著斑生成，使癌細胞呈間質(zhì)細胞樣改變，遷移力增強[7]。Bao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在惡劣生長條件下，如缺氧、營養(yǎng)缺乏等，Periostin可增強腫瘤細胞以及內(nèi)皮細胞的生存能力，從而促進腫瘤的生長。結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的癌組織中Periostin呈過度表達，而且轉(zhuǎn)移灶的表達量明顯高于原發(fā)灶。因此，Periostin的高表達可能與結(jié)腸癌細胞的轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。

2.2 Periostin與乳腺癌 Periostin的表達增強可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子Flk-1/KDR受體的表達，并通過整合素ανβ3- FAK介導(dǎo)的信號通路，促進腫瘤血管的生長[14]。Periostin在正常乳腺組織不表達或在乳腺上皮細胞有極低的表達，但在大多數(shù)的乳腺癌組織高表達[6]。同時原位雜交顯示Periostin蛋白在乳腺癌細胞內(nèi)并無表達, 而在癌細胞周圍的基質(zhì)細胞中有表達。且有文獻報道，血清中Periostin升高并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，原發(fā)灶主要來自乳腺癌，而不是肺癌，提示Periostin的高表達可能促進乳腺腫瘤細胞粘附于骨組織的表面[4]。

2.3 Periostin與胰腺癌 Periostin主要通過與整合素α6β4受體結(jié)合，激活下游PI3K/Akt信號通道發(fā)揮生物學活性。Periostin轉(zhuǎn)錄主要由腫瘤細胞完成[15]。也有報道稱，Periostin主要是由胰腺基質(zhì)細胞分泌，但蛋白產(chǎn)物卻只分布于腫瘤細胞周圍的ECM。因此，Periostin參與腫瘤細胞與基質(zhì)細胞之間的相互作用在胰腺癌發(fā)展過程中起著重要的作用。除在胰腺癌和癌旁組織中Periostin表達水平升高外，胰腺癌患者血清中Periostin表達水平較正常人有明顯的升高。此外，該蛋白還增強腫瘤細胞的浸潤以及抗缺氧能力[8,16]。

2.4 Periostin與非小細胞肺癌 Periostin主要高表達于腫瘤細胞外基質(zhì)中，而較少表達于腫瘤細胞本身。這種分布情況與乳腺癌相似[4]。Periostin主要也是通過與整合素受體結(jié)合發(fā)揮作用。有文獻報道稱，Periostin的高表達與腫瘤的大小、分期、腫瘤血管生成、侵襲力以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。高表達該蛋白的非小細胞肺癌患者與低表達者相比較，高表達者預(yù)后較差。非小細胞肺癌患者血清中Periostin表達水平較正常人有明顯的提高。因此，有學者提出將該蛋白的血清濃度作為觀察腫瘤預(yù)后的指標[17]。

2.5 Periostin與卵巢上皮細胞癌 正常的卵巢組織不表達Periostin。在卵巢上皮細胞癌中，該蛋白由腫瘤細胞分泌，可在惡性腹水中高表達，但血清中表達與對照組無統(tǒng)計學意義[7]。Periostin通過與整合素ανβ3和ανβ5受體結(jié)合，激活A(yù)kt/PKB細胞生長途徑，在體內(nèi)和體外維持癌細胞生存、促進其增殖、減少彈力纖維合成和粘著斑生成, 使癌細胞呈間質(zhì)細胞樣改變，遷移力增強[5，7]。

2.6 Periostin與黑色素瘤 Periostin來源于腫瘤細胞和基質(zhì)細胞。該蛋白的高表達可以促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[18]。有趣的是在裸鼠體內(nèi)該蛋白可抑制黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移，但其具體機制尚未明確[9]。

2.7 Periostin與其他腫瘤 在胃癌、口腔鱗狀細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、胸腺瘤、成神經(jīng)細胞瘤，Periostin均高表達于腫瘤細胞或外基質(zhì)中，其作用與促進腫瘤細胞的生長、侵襲、血管生成及轉(zhuǎn)移有關(guān)[19-23]。

3 Periostin對腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤的抑制作用

Periostin在大多數(shù)腫瘤組織中高表達，起著促進腫瘤生長發(fā)育，但在膀胱癌中卻可抑制腫瘤的生長發(fā)育的作用。

在膀胱癌中，癌組織中Periostin的表達水平與腫瘤分期呈負相關(guān)。低分化膀胱癌組織中其表達下調(diào)，水平低于早期高分化癌,提示其下調(diào)發(fā)生在腫瘤晚期。該蛋白水平較高的患者相對于水平低者有更好的預(yù)后。這可能與腫瘤細胞分型以及Periostin C末端區(qū)域的功能有關(guān)。根據(jù)不同的膀胱癌細胞類型，Periostin有不同的生物學功能。該蛋白主要在第三期的鱗狀細胞癌中過表達，且該癌預(yù)后一般較好。在實驗研究中，發(fā)現(xiàn)該蛋白不影響體外培養(yǎng)膀胱癌細胞的增殖，但可減弱其侵襲力。此外，C末端缺失的Periostin可以抑制腫瘤細胞的浸潤與轉(zhuǎn)移。但具體機制尚未清楚[10]。

4 問題與探索

腫瘤細胞在生長發(fā)育過程中需要多種生長因子、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號以及粘附分子等的參與，因此腫瘤微環(huán)境對腫瘤細胞的增殖、生存、浸潤、轉(zhuǎn)移以及血管生成都至關(guān)重要。腫瘤細胞本身可以通過分泌特殊的外基質(zhì)蛋白來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，使之適應(yīng)自身的生長需要。

正常情況下，Periostin作為一種粘附蛋白，除高表達于胚胎組織外，主要表達于少數(shù)的正常成年組織，而且大部分分布于骨骼系統(tǒng)。當骨骼系統(tǒng)受損時，該蛋白的表達水平將明顯升高，可能與其促進組織修復(fù)有關(guān)[24]。目前大量的研究報道主要集中在關(guān)于Periostin對腫瘤的作用，并且發(fā)現(xiàn)該蛋白可以通過作用于ECM調(diào)節(jié)腫瘤的生長發(fā)育，尤其表現(xiàn)為促進作用。因此，Periostin被認為是一種新型基質(zhì)蛋白，在某些腫瘤中，通過提高該蛋白的表達水平，可以促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤。但腫瘤細胞如何協(xié)調(diào)利用該蛋白和其它外基質(zhì)蛋白共同促進自身生長發(fā)育，尤其在體內(nèi)環(huán)境中，具體機制尚未清楚。而且目前有部分常見腫瘤，例如肝癌，檢測出其組織中Periostin表達水平異常，但未有進一步研究的相關(guān)報道。

雖然Periostin在胚胎發(fā)育以及腫瘤細胞產(chǎn)生的作用機制尚未完全清楚，但在多種腫瘤患者的血清中檢測出該蛋白水平的異常升高，并且與預(yù)后存在相關(guān)性，如胰腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等。因此，隨著檢測技術(shù)的進步，Periostin可能作為一種新的腫瘤標記物應(yīng)用于臨床診斷，為臨床治療以及預(yù)后判斷提供可靠的依據(jù)。Periostin作為一種分泌蛋白，高表達于某些腫瘤組織，隨著靶向藥物研究發(fā)展，將來可能作為腫瘤治療的潛在靶點之一。

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