心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常(7)應關(guān)注糖尿病患者血壓及血脂的調(diào)整(續(xù) 6)

孫寧玲

心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常(7)應關(guān)注糖尿病患者血壓及血脂的調(diào)整(續(xù) 6)

孫寧玲＊

糖尿病是冠心病的等危癥,糖尿病合并高血壓及血脂異常后,致殘及致死的風險會明顯增加。因此有效的控制血壓和調(diào)節(jié)血脂,綜合危險因素的全面干預已作為糖尿病患者中的重要治療策略。本文通過分析血糖、血壓、血脂所據(jù)有的共同致動脈硬化的病理生理基礎(chǔ)、目前學界對糖尿病患者的目標血壓疑慮和爭議及對糖尿病患者血脂控制的思考,闡明正確的理解糖尿病患者的降壓和調(diào)脂,有效地把握治療力度,將有利于對糖尿病長期治療的預后。

糖尿病;高血壓;血脂

糖尿病是冠心病的等危癥,糖尿病合并高血壓及血脂異常后,致殘及致死的風險會明顯增加。因此有效的控制血壓和調(diào)節(jié)血脂,綜合危險因素的全面干預已作為糖尿病患者中的重要治療策略。中國高血壓防治指南[1]及糖尿病指南[2]均明確指出,糖尿病患者的目標血壓為 ＜130/80mmHg(1mmHg=0.133 kPa),而血脂調(diào)整應以他汀類降脂藥物為主要藥物選擇,降脂的目標為：糖尿病伴心血管病患者為極高危狀態(tài)。對此類患者不論基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平如何,均提倡采用他汀類治療,將 LDL-C降至 2.07 mmol/L(80mg/dl)以下或較基線狀態(tài)降低 30%～40%[3]。為了使糖尿病患者達到這一血壓、血糖及血脂的目標水平,糖尿病患者應當采用合理的降壓、調(diào)脂,包括非藥物治療與藥物治療。長期對多重綜合危險因素達標治療能否獲益,人們一直在關(guān)注。近 10年糖尿病的臨床試驗不斷推出,但在實踐中仍未尋找出特定的規(guī)律。因此關(guān)注糖尿病患者血壓和血脂的調(diào)整仍是糖尿病患者治療不變的主題。

1 糖尿病早期血管損傷的病理生理學基礎(chǔ)

血糖、血壓、血脂有共同的致動脈硬化的病理生理基礎(chǔ),已作為心腦血管事件重要的危險因素。糖尿病早期血管損傷的病理生理學基礎(chǔ)又是什么?糖代謝到糖調(diào)節(jié)異常(IGR)包括糖耐量減低(IGT)和空腹血糖受損(IFG)兩種情況,其中 IGT人群有更多的胰島素抵抗,容易發(fā)展成糖尿病,而心血管疾病的風險明顯增高。餐后血糖升高對終末器官的損害主要表現(xiàn)在：餐后急性高峰引起甲基-己二醛等糖化產(chǎn)物的增多,引起急性毒性反應,糖基化產(chǎn)物沉積于終末器官,引起大血管、微血管和神經(jīng)并發(fā)癥。血糖濃度越高,與組織器官內(nèi)的葡萄糖濃度差越大,對組織的損害越嚴重,最終形成動脈粥樣硬化。高血壓有更多腦卒中發(fā)生的風險,高血脂有更多心血管疾病風險,兩者都常見于大血管病變,而血糖異?？梢猿霈F(xiàn)雙重血管(微血管和大血管)病變。而重要環(huán)節(jié)都是內(nèi)皮功能紊亂及胰島素抵抗。目前的研究發(fā)現(xiàn)餐后高脂血癥常見于 2型糖尿病,是促進動脈硬化形成的因素。皮下注射賴脯胰島素可減輕餐后高脂血癥,降低餐后血漿甘油三脂(TG)曲線下面積,改善內(nèi)皮細胞功能,使血流介導的血管舒張反應增強。在胰島素抵抗和糖尿病患者中阻滯內(nèi)皮素 A受體 BQ123,可以改善內(nèi)皮功能,增加一氧化氮(NO)的生成,改變血管張力。血漿內(nèi)皮素 1水平增高見于糖尿病、高血壓、血脂紊亂,是與腦血管疾病并存。而因此,關(guān)注這些危險因素及疾病有利于心腦血管疾病預后的判斷。

2 糖尿病患者的目標血壓疑慮和爭議

流行病學研究結(jié)果顯示,從正常糖代謝到糖調(diào)節(jié)異常再到糖尿病,心血管疾病的風險逐漸加強。鑒于糖尿病患者最終可因動脈硬化的進展導致大血管病變明顯的增加心腦血管事件,因此糖尿患者的強化控制血壓已經(jīng)成為共識。從 STENO-2的臨床試驗中[4-7]可以發(fā)現(xiàn)當對糖尿病患者通過強化管理使血壓(＜130/80 mmHg)、血脂 (TC＜5.0 mmol/L,TG＜1.7mmol/L)、降糖(HBA1C＜6.5%)等多重危險因素強化治療達標與一般常規(guī)治療相比,干預 4年后微血管病變相對危險下降 50%,而且在以后的隨訪中保持。干預 8年后主要心血管事件相對危險下降 50%,而且在以后的隨訪中保持。隨訪 13年后死亡的相對危險下降50%。提示：多重危險因素的強化治療可降低心血管終點事件。HOT-pendil[8]研究的糖尿病亞組也證實：高血壓的糖尿病患者將舒張壓降至 80 mmHg以下比控制到 90 mmHg以下主要心血管終點事件降低多50%。并揭示了糖尿病患者血壓強化治療的新篇章。

然而在公布的 2009年歐洲高血壓指南的再評價中,展示了一組糖尿病患者血壓控制目標的循證臨床試驗圖示(圖 1)。

圖1 循證臨床試驗 1mmHg=0.133 kPa

圖 1提示,在諸多的糖尿病高血壓患者的臨床降壓中,血壓控制的達標率(＜130/80mmHg)較少。說明糖尿病患者血壓控制到目標血壓(130/80mmHg以下)存在難度,同時可能需要更多藥物聯(lián)合治療。從而為糖尿病患者血壓控制的優(yōu)化聯(lián)合治療提出思考。那么糖尿病患者血壓是不是越低越好呢?

國際維拉帕米 SR/群多普利研究(International Verapamil SR Trandolapril Study,INVEST)中冠心病的糖尿病亞組分析,公布于 2010年美國 ACC年會,從再次分析中將冠心病的糖尿病患者分 3個血壓控制組,強化降壓組 SBP＜130mmHg,常規(guī)降壓組 SBP≥130～＜140mmHg,血壓未控制組 SBP≥140mmHg。研究結(jié)果提示：與血壓未控制組比較強化降壓或常規(guī)降壓組均可以降低心血管的一級終點。但強化降壓與常規(guī)降壓比較卻增加了全因死亡率(圖 2)。從血壓水平與事件的相關(guān)分析中看到,當收縮血壓 ＜120 mmHg時全因死亡明顯增加。提示,冠心病伴糖尿病患者的血壓存在 J形曲線(圖 3)。

圖 2 國際維拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)

圖 3 國際維拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)。1mmHg=0.133 kPa

另一個研究 ACCORD(the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)試驗結(jié)果發(fā)表在 2010-03-14新英格蘭醫(yī)學雜志在線雜志上(New Engl JMed在線),ACCORD試驗的總目標是：通過驗證治療 2-型糖尿病的三種補充的藥物治療策略,為降低 2-型糖尿病所帶來的居高不下的主要心血管病發(fā)病和死亡提供更多的治療選擇。研究采用隨機、多中心、雙重 2×2析因設(shè)計,共納入 10 251例 2-型糖尿病患者,分別分析糖尿病患者強化降壓、強化降糖以及強化降脂的綜合治療的結(jié)果。ACCORD研究的降壓分支中有 4 733例患者參加的 2×2析因試驗,對具有心血管高危風險的2型糖尿病患者分別進入收縮壓降至 ＜120mmHg(強化降壓組),與收縮壓 ＜140 mmHg(常規(guī)降壓組)平均隨訪 4.7年。結(jié)果顯示,強化降壓組和常規(guī)降壓組的主要終點事件發(fā)生率無顯著差異(1.87%VS 2.09%,P=0.20),兩組的全因死亡率分別為 1.28%和1.19%(P=0.55),差異無統(tǒng)計學意義,但預先確定的次要終點—卒中的發(fā)生率在強化降壓組顯著下降(0.32%VS 0.53%,P=0.01)。強化降壓組不良反應的發(fā)生率(3.3%)顯著高于常規(guī)降壓組(1.3%),P＜0.001。由此得出：糖尿病患者血壓可能存在 J形曲線,并不是越低越好。應當個體對待糖尿病患者的血壓控制目標。

對此紐約韋爾康奈爾醫(yī)學中心的 Samuel JMann博士在 heartwire上點評說：“盡管研究得出結(jié)論是一個陰性結(jié)果,但強化治療組卒中風險減少了近 50%,那么 5年以后,將會有越來越多的卒中事件就被阻止了,這是真正意義上的減少。當我們把卒中、不斷進展的視網(wǎng)膜病變和腎病加在一起——這些微血管并發(fā)癥在黑人中很猖獗——我們沒有辦法忽略這些”。我國是個高腦卒中發(fā)生國家,對糖尿病患者的血壓如能控制在較佳的水平,可能有利于腦卒中發(fā)生的下降。由ACCORD研究的降壓分支得到的啟示：糖尿病患者是個高風險疾病,不同糖尿病患者可能血壓的目標有所不同。對有心腦血管疾病的高危糖尿病患者,這些患者伴有較重的動脈粥樣硬化,過快、過低的血壓下降,會產(chǎn)生重要器官灌注不良,而發(fā)生風險。而對早期糖尿病或無嚴重器官損害的糖尿病患者較低的血壓控制可能有較好的預后。

3 糖尿病患者血脂控制的思考

糖尿病患者動脈結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生異常,通常導致大、小動脈對于心臟射血所產(chǎn)生血流動力的緩沖、調(diào)節(jié)作用受損,導致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。他汀類降脂藥物的調(diào)脂作用,即降低血總膽固醇、LDL-C及 TG,輕度升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),抑制動脈粥樣硬化形成。同時他汀類降脂藥物具有抑制炎癥反應等作用,從而阻止動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展。

糖尿病患者的脂毒性可直接導致動脈硬化脂質(zhì)譜發(fā)生異常(TG的增高、小而密的 LDL增加和 HDL-C的降低),因此在血糖控制相對穩(wěn)定的時候,接受他汀降脂治療可部分的延緩或減少糖尿病患者大血管病變的發(fā)生。從 STENO-2的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在強化降血脂方面,使用更多的他汀類調(diào)脂藥,也獲得強化干預組臨床終點事件降低的益處。從 CARDS研究中發(fā)現(xiàn)：阿托伐他汀使糖尿病的冠心病患者嚴重冠狀動脈事件減少 37%、冠狀血管重建術(shù)減少 31%、腦卒中減少 48%。但阿托伐他汀治療組中嚴重心血管事件危險仍然較高,約為 25%,因此 CARDS試驗中的患者為高危人群結(jié)果不能外推到一般 2型糖尿病患者人群[9]。貝特類降脂藥物在糖尿病患者的價值到底有多大?近年一直存在爭議。存在的主要思考主要為以下幾點：①糖尿病患者雖然他汀類可降低高和低水平HDL-C受試者的冠心病(CHD)事件,但是 HDL-C基線水平低仍是接受他汀類治療受試者 CHD事件的獨立危險因素。②用他汀類治療可降低所有人群的冠狀動脈風險,但不能進一步消除與低 HDL-C或 2型糖尿病及代謝綜合征的與其特征相關(guān)的風險。③在用他汀類治療的 2型糖尿病患者中,仍殘留有心血管危險。④雖然目前強化調(diào)脂治療在心血管預防有一定程度上獲益,但是強化降脂對病死率、非心臟性死亡的影響以及不良反應發(fā)生率增高。

美國糖尿病學會(ADA)2005糖尿病患者血脂異常的血脂藥物的最佳選擇方案[10]：生活干預和血糖控制仍然是治療的重要組成。降低 LDL-C首選他汀類,降低 TG、升高 HDL-C首選貝特類或煙酸。中國成人血脂異常防治指南[3]指出：降脂要注重多種危險因素,對血脂指標的關(guān)注要全面,對 LDL-C的關(guān)注程度超過其他血脂參數(shù)。TG升高是冠心病的獨立危險因素可選用貝特類或煙酸類藥物治療。降低 TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島 β細胞功能,這兩點都有益于阻止糖耐量惡化。聯(lián)合應用方面：對于混合型血脂異常,通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類,他汀類與貝特類合用以非諾貝特為首選。推薦 HDLC＞1.04mmol/L(40mg/dl)作為已有心血管疾病的患者,以及雖無心血管疾病臨床表現(xiàn)而有多重危險因素聚集的高?；颊叩闹委熌繕?。具有致粥樣硬化血脂異常的 2型糖尿病患者或代謝綜合癥的患者,腹型肥胖空腹高胰島素血癥的患者是主要防治對象。提高HDL-C水平是繼 LDL-C未來治療的另一個方向。貝特類藥物為糖尿病患者的調(diào)脂治療提供了一個選擇。貝特類藥物是 PPAR a激動劑,在調(diào)脂方面可以體現(xiàn)在可以降低 TG,改善小而密脂蛋白的密度,減輕炎癥反應,促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運以及提高 HDL-C等幾方面。其長期治療是否可以改善糖尿患者的預后呢?FIELD研究是幾年前在 2型糖尿病患者中進行降脂治療的最大的臨床終點研究[11]。此研究納入近 9 795例糖尿病患者分為 2組,采用非諾貝特與安慰劑對照的研究方式,研究結(jié)果顯示：心血管一級終點降低11%(P=0.16),調(diào)整他汀使用后心血管一級終點降低 19%(P=0.01)。在血脂聯(lián)合治療方面,近期公布的 ACCORD研究的降脂分支,此研究共納入 5 518例糖尿病患者,采用 2×2×2析因分析方法,強化降脂組采用他汀(辛伐他汀)聯(lián)合貝特類藥(非諾貝特)血脂的控制目標為：LDL-C從 100 mg/dl降至 81mg/dl,HDL-C從 38 mg/dl升至 41mg/dl,TG從 189mg/dl降至 147mg/dl與單藥辛伐他汀藥物比較,以及分別與安慰劑比較。研究的主要終點是非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡。平均隨訪 4.7年。結(jié)果顯示,非諾貝特組和安慰劑組主要終點事件發(fā)生率分別為 2.2%和 2.4%(P=0.32),兩組預期的次要終點發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,死亡率差異也無統(tǒng)計學意義(1.5%VS 1.6%,P=0.33)。但是,按預先確定的亞組分析提示,辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療可能對男性有益,而對女性有害(P=0.01);對血 TG≥204mg/dl和 HDL-C≤34 mg/dl可明顯獲益。二藥聯(lián)合還可能使 TG升高和 HDL-C降低的患者獲益(P=0.057)。因此,該研究結(jié)果不支持對心血管高危的 2型糖尿病患者常規(guī)使用辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療。

4 結(jié)論

糖尿病患者在合理調(diào)糖的基礎(chǔ)上有效的降壓、調(diào)脂有利于糖尿病患者預后,但降壓及調(diào)脂是有規(guī)則的。對極高危的糖尿病患者(伴冠心病、腦卒中、腎病以及老老年糖尿病患者)血壓不宜過快、過低,從目前的循證結(jié)果提示：收縮壓(SBP)不宜低于 120 mmHg。對低危的糖尿病患者(年輕或沒有合并癥)血壓低于120mmHg是否能更好的獲益?還需要有進一步研究證實。他汀類降脂藥仍是糖尿病的主流調(diào)脂藥物,同時應關(guān)注高危糖尿病患者的血脂達標。貝特類降脂藥物在 TG較高及 HDL-C較低的患者可獲得較好的大血管保護作用,同時還可明顯的降低糖尿病微血管病變。關(guān)注近期的國際臨床研究,回顧本土的治療特點,正確的理解糖尿病患者的降壓和調(diào)脂,有效地把握治療力度,將有利于對糖尿病長期治療的預后。

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[2] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國 2型糖尿病防治指南(2007年版).中華醫(yī)學雜志,2008,88(18)1227-1245.

[3] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志,2007,35(5)390-419.

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(編輯：汪碧蓉)

100044 北京市,北京大學人民醫(yī)院 心內(nèi)科

孫寧玲 教授 博士研究生導師 主要從事高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究 Email：nlsun@263.net

R541

C

1000-3614(2010)06-0408-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.003

2010-10-08)

?冠心病研究?