全球人類免疫缺陷病毒疫苗研究的進展、挑戰(zhàn)和我國的歷史性機遇

邵一鳴

中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心病毒免疫室，北京102206

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起，自1981年發(fā)現(xiàn)以來已成為全球危害最為嚴重的傳染病之一。盡管防治力度不斷加大，AIDS在全球的蔓延勢頭仍未得到有效控制。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)報告，至2009年全球共有約3 330萬HIV/AIDS患者，HIV新感染者260多萬例[1]。我國HIV/AIDS感染報告數(shù)字由2000年的每年5 000多例增加到2009年的每年68 000多例，主要流行由經(jīng)血傳播轉(zhuǎn)為經(jīng)性傳播，主要累及人群從高危人群轉(zhuǎn)為高危人群與普通人群并行，流行地區(qū)也從農(nóng)村擴展到城市，防治形勢十分嚴峻[2]。國內(nèi)、外AIDS的防治對HIV疫苗的需求更為迫切。本文簡要回顧HIV疫苗研究的歷史，并結(jié)合近年來的最新研究進展，對其未來發(fā)展趨勢及機遇提出一些意見和建議。

1 以往HIV疫苗研究的經(jīng)驗和教訓

HIV疫苗是當今人類面臨最難攻克的疫苗之一，科學界已經(jīng)為之奮斗了20多年，至今未有重大突破。頭10年是第1代HIV疫苗的研究階段。該階段的研究以誘導傳統(tǒng)中和抗體為主，主要參照第1個成功的基因工程疫苗——乙型肝炎疫苗的技術策略，開展針對HIV膜蛋白的蛋白疫苗和多肽疫苗研究。第1代疫苗在經(jīng)過幾十次Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗后，美國VaxGen公司研制的gp120疫苗在美國和泰國開展了2次Ⅲ期臨床試驗[3]。到21世紀初，該型疫苗上述試驗均以失敗告終[3,4]。

第2代HIV疫苗的研究始于第1代gp120疫苗試驗失敗前的20世紀末。因第1代HIV疫苗Ⅱ期臨床試驗結(jié)果十分不理想，疫苗界來不及等其Ⅲ期臨床試驗結(jié)果出來就放棄了該條技術路線，從誘導中和抗體的B細胞疫苗轉(zhuǎn)向誘導殺傷細胞的T細胞疫苗，以降低感染后病毒載量為主要設計目標。經(jīng)過10年以非復制型病毒載體(痘病毒、腺病毒等)為主的研究和幾十次Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗后，由Merck公司研制的基于腺病毒Ad5載體的T細胞HIV疫苗也于2007年再次失敗[5]。該疫苗不僅沒有對HIV感染產(chǎn)生保護或降低接種者感染后的病毒載量，還在已感染Ad5的人群中觀察到比對照組更高的HIV感染率，這對HIV疫苗研究產(chǎn)生了極大沖擊。

在國際HIV疫苗界進行科學反思的同時，國內(nèi)社會上也出現(xiàn)了一股思潮：認為美國科研機構(gòu)和大公司都失敗了，沒有希望了，我國應減少或放棄此項研究，待國外成功后再加大研究力度。而筆者認為，正因為國際上還沒突破，我們才應該抓住機遇，加大投入，聯(lián)合攻關，以求在出現(xiàn)突破時占有一席之地。如果國際上已有突破，如幾十年前Merck公司研制成功乙型肝炎疫苗，這時才應該減少對原創(chuàng)性研究的投入，以保證技術引進所需的資金。包括我國在內(nèi)的世界各國，至今還在使用Merck公司的技術生產(chǎn)乙型肝炎疫苗。

從第1、2代HIV疫苗研究的失敗中至少有以下值得汲取的經(jīng)驗教訓：①第1代HIV疫苗的研究簡單模仿乙型肝炎疫苗的技術路線，忽視了不同病毒感染機制、病毒變異和自然感染時有無免疫保護及其作用的本質(zhì)不同；②在首次Ⅲ期臨床試驗失敗后過早放棄中和抗體的陣地，退守到T細胞免疫的防線；③在HIV疫苗的科學問題還沒有解決時，就將資源過分集中于“主流研發(fā)路線”，限制了本該進行的百花齊放式的探索性研究；④“主流研發(fā)路線”進行了大量重復研究，消耗了大量人力和物力資源；⑤在疫苗研發(fā)中追求100%的安全性，違背疫苗總會有一定不良反應的客觀規(guī)律，放棄了許多免疫原性更好的疫苗載體，如復制型病毒載體疫苗的研究。

2 國際HIV疫苗研究的新動向和標志性進展

HIV疫苗研究一直在失敗和挫折中不斷探索前行，近年來新的研究理念和技術路線也在不斷涌現(xiàn)[6]。研究的新動向和新領域包括改造HIV天然抗原的新免疫原設計研究、以提高HIV抗原免疫原性并兼顧細胞免疫和體液免疫的復制型病毒載體研究、以誘導黏膜免疫為主的新載體研究和更加注重經(jīng)誘導固有免疫繼而激活繼發(fā)免疫的新佐劑研究等。病毒學家和疫苗學家也更致力于與系統(tǒng)生物學家和免疫學家合作，以系統(tǒng)生物學和系統(tǒng)免疫學的方法來指導疫苗免疫保護機制的研究，借以尋找并指導HIV疫苗研究的新方向[7-9]。此外，HIV疫苗臨床試驗目的也發(fā)生轉(zhuǎn)變。與傳統(tǒng)的以注冊為目的的臨床試驗不同，HIV疫苗臨床試驗將轉(zhuǎn)向以回答只有在人體試驗才能得到結(jié)果的特定科學問題而設計的試驗。平行推進多項此類試驗，將不會延緩還會加速開展傳統(tǒng)的Ⅲ期臨床試驗的進程[10]。

近兩年來，國際HIV疫苗研究進展很快，僅舉以下幾項重要的標志性成果加以介紹。

2.1 泰國RV144 Ⅲ期臨床試驗

跨國公司及美國軍隊與泰國衛(wèi)生部合作，在泰國進行由第1、2代HIV疫苗組合(VaxGen的gp120和Aventis Pasteur公司的重組禽痘疫苗)而成的疫苗(RV144)Ⅲ期臨床試驗。該試驗于2009年宣布了出人意料的試驗結(jié)果。對招募的16 000多名受試者進行為期3年的觀察隨訪，結(jié)果顯示該疫苗預防HIV感染的保護率為31%[11]。盡管該疫苗因如此低的保護率無法獲美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準上市，也無價值用于預防，但這是25年的HIV疫苗研究歷史中首次證明，預防性HIV疫苗的目標并非遙不可及，而是可以實現(xiàn)的。該疫苗試驗結(jié)果的發(fā)表，使整個HIV疫苗界一夜之間由以T細胞疫苗為重點轉(zhuǎn)回到以B細胞疫苗為重點的疫苗研究軌道。

2.2 獲取歷史上最強的廣譜中和抗體

美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)疫苗研究中心(Vaccine Research Center，VRC)于2010年發(fā)表了他們的重要研究結(jié)果，從HIV感染者分離到迄今為止中和活性最強、中和譜最廣的中和抗體VRC01，并完成其晶體結(jié)構(gòu)的解析[12，30]。VRC01抗體能模仿人體的CD4免疫細胞，“綁定” HIV的gp120膜蛋白的CD4結(jié)合表位，而后者在HIV入侵人體的機制中發(fā)揮著非常重要的作用。其結(jié)構(gòu)解析有助于理解中和機制并為新免疫原設計提供重要的參考，但并不能保證獲得誘導類似抗體的新型HIV免疫原。多年前發(fā)現(xiàn)廣譜中和抗體2G12后，經(jīng)過多項努力，也沒能設計出可誘導出類似抗體的免疫原[13]。近年來HIV疫苗研究多次證實，抗原性并不等于免疫原性，兩者是不同的免疫屬性。從抗原刺激到機體產(chǎn)生相應抗體是一漫長過程，在免疫學上仍是一個“黑箱”。美國NIH VRC最近發(fā)現(xiàn)，從針對HIV的低親和力的胚系抗體到高親和力的成熟VRC01抗體，它們之間有極高的突變率和很大的差異。

筆者認為，疫苗研制的成功不僅取決于對病毒抗原結(jié)構(gòu)特性的認識，更有賴于對人類免疫系統(tǒng)的深入認識。例如，鑒于人類基因組中豐度最高的基因之一是內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒序列[14]，探討很難誘導出抗HIV廣譜中和抗體的原因，還應從身為反轉(zhuǎn)錄病毒的HIV是否通過誘導免疫耐受來阻止有效中和抗體產(chǎn)生而逃脫免疫監(jiān)視的角度加以考察。尋找打破此類免疫耐受的安全途徑和措施，應成為誘導針對HIV廣譜中和抗體的策略。

2.3 誘導中和抗體的基因治療方案

鑒于很難通過免疫途徑誘導出抗HIV高效廣譜中和抗體，美國賓夕法尼亞州立大學和哈佛大學的學者使用腺相關病毒載體的基因治療技術，直接將廣譜中和抗體基因注射到猴體內(nèi)。結(jié)果顯示，猴體可持續(xù)表達高水平的針對猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus，SIV)的中和抗體，維持時間達1年以上。該組猴能完全對抗SIV的靜脈攻毒[15]。此技術巧妙地繞過了機體的獲得性免疫系統(tǒng)，克服了SIV疫苗很難誘導猴體產(chǎn)生高水平中和抗體的障礙，為探索有效的HIV疫苗提供了一條新的技術策略。對HIV疫苗，也可考慮用基因工程技術直接呈遞抗體，作為疫苗研究的新策略。

2.4 新型T細胞疫苗設計和免疫策略

盡管Merck公司的Ad5疫苗失敗，但研制T細胞疫苗的努力并未停止。美國NIH VRC研制的DNA與Ad5聯(lián)合疫苗于2010年開始了新的Ⅱ期臨床試驗(HVTN502)。哈佛大學及其他大學學者也設計了新的T細胞疫苗并取得進展：使用Ad5的異源聯(lián)合免疫策略可使獼猴對抗致病性SIV的攻擊，大幅降低SIV載量[16]；對全球各亞型HIV-1優(yōu)勢表位序列進行優(yōu)化，最終設計出嵌合表位的疫苗，并在猴體中證明可有效提高針對多種HIV-1流行株的免疫反應[17]。多價嵌合型免疫原能誘導針對各種病毒蛋白多表位的CD8+T細胞反應[18]。一般認為，增加HIV免疫反應表位數(shù)量和強度，有助于抵御異源病毒的感染(自然感染時的狀況)。

3 我國HIV疫苗研究的進展

我國HIV疫苗研究起步雖晚，但近年來進展較快，并具有創(chuàng)新性的研究策略和技術路線。例如，中國疾病預防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention，China CDC)根據(jù)多年系統(tǒng)的HIV分子流行病學研究，篩選出的CN54(CN97001)HIV-1毒株具有很好的代表性，其基因已被我國和多個國家選作HIV候選疫苗的抗原基因[19]。最近國外學者證明，該疫苗株膜蛋白誘導中和抗體的能力優(yōu)于他國的HIV疫苗毒株[20]。

我國科學家根據(jù)以前HIV疫苗研制的經(jīng)驗和教訓，開展了按照馬傳染性貧血癥病毒(equine infectious anemia virus，EIAV)疫苗原理進行HIV抗原改造的原創(chuàng)路線[21]，并取得提高中和抗體強度和廣度的良好結(jié)果[22]。以我國具自主知識產(chǎn)權(quán)的天花疫苗天壇株為基礎開展的臨床前疫苗研究證實，其可保護猴抵御同源猴/人類免疫缺陷嵌合病毒(simian-human immunodeficiency virus，SHIV)的攻擊。中國疾病預防控制中心和北京生物制品研究所研制的DNA和重組天壇株HIV-1疫苗已順利完成Ⅰ期臨床試驗，正向Ⅱ期臨床試驗邁進[25]。該疫苗是當前唯一進展到臨床試驗階段的復制型病毒載體HIV疫苗。長春百克公司研制的DNA和重組痘苗病毒安卡拉株(modified vaccinia virus Ankara，MVA) HIV-1疫苗已順利開始Ⅱ期臨床試驗。目前我國預防性和治療性HIV疫苗研究的有關情況詳見表1[26]。

表1我國部分HIV疫苗研究

Tab.1SelectedHIVvaccineresearchinChina

Organization Vaccine compositionAntigenClinical stageVaccine typeChangchun BCHT Biotechnology Co., Ltd.DNA,MVA (non-replicating)gag/pol/envClinical stage II Preventive vaccineChina CDC/National Sera Vaccine InstituteDNA,Tiantan vaccinia(replicating)gag/pol/nef/env140Clinical stage I Preventive vaccineChina CDCDNA, Tiantan vaccinia(non-replicating)gag/pol/env/nef/tat/rev/PreclinicalPreventive vaccineCAMS/ CAS/ The University of Hong Kong DNA,MVA/Adgag/pol/nefPreclinicalPreventive vaccineChina CDCAAV, Sendai, MVAgag/pol/nefPreclinicalTherapeutic vaccineTsinghua Yuanxing Biopharmaceutical Co., Ltd.rAdenovirusgag/polPreclinicalTherapeutic vaccine

4 HIV疫苗發(fā)展趨勢及我國機遇

成功的HIV疫苗與HIV藥物類似，是將不同原理和技術研制出的疫苗按特定免疫程序進行聯(lián)合應用。任何一個團隊甚至一個國家能占有所有種類疫苗的可能性不是很大。西方國家HIV流行近年來持續(xù)下降，開展疫苗試驗的成本大幅上升，HIV疫苗的研發(fā)和臨床試驗越來越依賴于全球的合作，尤其是發(fā)達國家與發(fā)展中國家的合作。自一組科學家在Science上呼吁建立全球HIV疫苗企業(yè)計劃以來[27]，國際層面的HIV疫苗研制合作全面展開，蓋茨基金為全球HIV疫苗企業(yè)計劃提供了數(shù)億美元的巨額資助，并成立秘書處，推動全球合作攻關。最近該企業(yè)計劃發(fā)布了未來5年全球HIV疫苗研發(fā)的戰(zhàn)略規(guī)劃，提出以平行推進臨床試驗和跨學科臨床前研究為牽引，鼓勵企業(yè)、青年科學家和發(fā)展中國家積極參與，全面推動全球HIV疫苗的研發(fā)[28]。當前的重點任務一是在非洲重復RV144試驗，以觀察其在非洲人群中的保護效果；二是研究RV144疫苗的低保護率相關因素。試驗的所有樣本對全球科學家開放，但研究方案須經(jīng)國際科學委員會的審核并通過方可取用)[29]；三是大力推動創(chuàng)新型HIV疫苗的基礎和臨床研究。

2009年初，我國HIV疫苗學者在國家科技重大專項的支持下，結(jié)成中國HIV疫苗聯(lián)盟(China AIDS Vaccine Initiative，CAVI)，開展學術交流、資料共享、團結(jié)合作、聯(lián)合攻關。CAVI成立提高了我國HIV疫苗的自主創(chuàng)新能力和國際競爭力，在國際上產(chǎn)生了積極的影響。2009年，WHO、NIH和全球HIV疫苗企業(yè)計劃與CAVI合作，在北京召開了亞洲HIV疫苗大會，啟動了亞太HIV疫苗網(wǎng)絡(AIDS Vaccine for Asia Network, AVAN)的籌建工作。2010年AVAN正式成立[26]，CAVI被亞洲國家推舉為AVAN的秘書處，組織和協(xié)調(diào)HIV疫苗研發(fā)的地區(qū)合作。

可以相信，在國家科技重大專項的大力支持下，CAVI的科學家一定可以在完成既定專項研究計劃的基礎上，積極參與亞太地區(qū)和全球?qū)用娴腍IV疫苗國際合作，抓住機遇，實現(xiàn)中國HIV疫苗的跨越式發(fā)展，為HIV疫苗的早日攻克貢獻中國科學家的力量。

致謝：

感謝羅振武、鄭本峰和滕濤對此文撰寫中文獻整理和編輯的幫助。

[1] UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2010 [R/OL]. http://www.unaids.org/globalreport/Global_report.htm.

[2] 衛(wèi)生部，UNAIDS, WHO. 2009年中國艾滋病疫情估計工作報告[R/OL]. http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/ cmsresources/mohjbyfkzj/cmsrsdocument/doc9721.pdf.

[3] Flynn NM, Forthal DN, Harro CD, Judson FN, Mayer KH, Para MF, rgp120 HIV Vaccine Study Group. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection [J]. J Infect Dis, 2005, 191(5): 654-665.

[4] Pitisuttithum P, Gilbert P, Gurwith M, Heyward W, Martin M, van Griensven F, Hu D, Tappero JW, Choopanya K, Bangkok Vaccine Evaluation Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand [J]. J Infect Dis, 2006, 194(12): 1661-1671.

[5] Buchbinder SP, Mehrotra DV, Duerr A, Fitzgerald DW, Mogg R, Li D, Gilbert PB, Lama JR, Marmor M, Del Rio C, McElrath MJ, Casimiro DR, Gottesdiener KM, Chodakewitz JA, Corey L, Robertson MN, Step Study Protocol Team. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial [J]. Lancet, 2008, 372(9653): 1881-1893.

[6] Fauci AS, Johnston MI, Dieffenbach CW, Burton DR, Hammer SM, Hoxie JA, Martin M, Overbaugh J, Watkins DI, Mahmoud A, Greene WC. HIV vaccine research: the way forward [J]. Science, 2008, 321(5888): 530-532.

[7] Querec TD, Akondy RS, Lee EK, Cao W, Nakaya HI, Teuwen D, Pirani A, Gernert K, Deng J, Marzolf B, Kennedy K, Wu H, Bennouna S, Oluoch H, Miller J, Vencio RZ, Mulligan M, Aderem A, Ahmed R, Pulendran B. Systems biology approach predicts immunogenicity of the yellow fever vaccine in humans [J]. Nat Immunol, 2009, 10(1): 116-125.

[8] Brass AL, Dykxhoorn DM, Benita Y, Yan N, Engelman A, Xavier RJ, Lieberman J, Elledge SJ. Identification of host proteins required for HIV infection through a functional genomic screen [J]. Science, 2008, 319(5865): 921-926.

[9] Pulendran B. Learning immunology from the yellow fever vaccine: innate immunity to systems vaccinology [J]. Nat Rev Immunol, 2009, 9(10): 741-747.

[10] Corey L, Autran B, Picker L. Bridging the gaps between fundamental, preclinical and clinical research: Report from a Global HIV Vaccine Enterprise Working Group [J]. Nat Med, 2010. doi:10.1038/npre.2010.4799.2.

[11] Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, Kaewkungwal J, Chiu J, Paris R, Premsri N, Namwat C, de Souza M, Adams E, Benenson M, Gurunathan S, Tartaglia J, McNeil JG, Francis DP, Stablein D, Birx DL, Chunsuttiwat S, Khamboonruang C, Thongcharoen P, Robb ML, Michael NL, Kunasol P, Kim JH, MOPH-TAVEG Investigators. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand [J]. N Engl J Med, 2009, 361(23): 2209-2220.

[12] Zhou T, Georgiev I, Wu X, Yang ZY, Dai K, Finzi A, Kwon YD, Scheid JF, Shi W, Xu L, Yang Y, Zhu J, Nussenzweig MC, Sodroski J, Shapiro L, Nabel GJ, Mascola JR, Kwong PD. Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01 [J]. Science, 2010, 329(5993): 811-817.

[13] Calarese DA, Lee HK, Huang CY, Best MD, Astronomo RD, Stanfield RL, Katinger H, Burton DR, Wong CH, Wilson IA. Dissection of the carbohydrate specificity of the broadly neutralizing anti-HIV-1 antibody 2G12 [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(38): 13372-13377.

[14] L?wer R, L?wer J, Kurth R. The viruses in all of us: characteristics and biological significance of human endogenous retrovirus sequences [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(11): 5177-5184.

[15] Johnson PR, Schnepp BC, Zhang J, Connell MJ, Greene SM, Yuste E, Desrosiers RC, Clark KR. Vector-mediated gene transfer engenders long-lived neutralizing activity and protection against SIV infection in monkeys [J]. Nat Med, 2009, 15(8): 901-906.

[16] Liu J, O’Brien KL, Lynch DM, Simmons NL, La Porte A, Riggs AM, Abbink P, Coffey RT, Grandpre LE, Seaman MS, Landucci G, Forthal DN, Montefiori DC, Carville A, Mansfield KG, Havenga MJ, Pau MG, Goudsmit J, Barouch DH. Immune control of an SIV challenge by a T-cell-based vaccine in rhesus monkeys [J]. Nature, 2008, 457(7225): 87-91.

[17] Corey L, McElrath MJ. HIV vaccines: mosaic approach to virus diversity [J]. Nat Med, 2010, 16(3): 268-270.

[18] Santra S, Liao HX, Zhang R, Muldoon M, Watson S, Fischer W, Theiler J, Szinger J, Balachandran H, Buzby A, Quinn D, Parks RJ, Tsao CY, Carville A, Mansfield KG, Pavlakis GN, Felber BK, Haynes BF, Korber BT, Letvin NL. Mosaic vaccines elicit CD8+T lymphocyte responses that confer enhanced immune coverage of diverse HIV strains in monkeys [J]. Nat Med, 2010, 16(3): 324-328.

[19] Harari A, Bart PA, St?hr W, Tapia G, Garcia M, Medjitna-Rais E, Burnet S, Cellerai C, Erlwein O, Barber T, Moog C, Liljestrom P, Wagner R, Wolf H, Kraehenbuhl JP, Esteban M, Heeney J, Frachette MJ, Tartaglia J, McCormack S, Babiker A, Weber J, Pantaleo G. An HIV-1 clade C DNA prime, NYVAC boost vaccine regimen induces reliable, polyfunctional, and long-lasting T cell responses [J]. J Exp Med, 2008, 205(1): 63-77.

[20] Smith DH, Winters-Digiacinto P, Mitiku M, O’Rourke S, Sinangil F, Wrin T, Montefiori DC, Berman PW. Comparative immunogenicity of HIV-1 clade C envelope proteins for prime/boost studies [J]. PLoS One, 2010, 5(8): e12076.

[21] Li H, Zhang X, Fan X, Shen T, Tong X, Shen R, Shao Y. A conservative domain shared by HIV gp120 and EIAV gp90: implications for HIV vaccine design [J]. AIDS Res Hum Retrovir, 2005, 21(12): 1057-1059.

[22] Liu L, Wan Y, Wu L, Sun J, Li H, Li H, Ma L, Shao Y. Broader HIV-1 neutralizing antibody responses induced by envelope glycoprotein mutants based on the EIAV attenuated vaccine [J]. Retrovirology, 2010: 7: 71.

[23] Huang X, Lu B, Yu W, Fang Q, Liu L, Zhuang K, Shen T, Wang H, Tian P, Zhang L, Chen Z. A novel replication-competent vaccinia vector MVTT is superior to MVA for inducing high levels of neutralizing antibody via mucosal vaccination [J]. PLoS One, 2009, 4(1): e4180.

[24] Yang GB, Liu Q, Sun Q, Liu Y, Liu Y, Li HJ, Sun MS, Dai JJ, Hong KX, Shao Y. HIV-1 specific humoral, cellular and reminiscent immune responses induced in Chinese rhesus macaques by DNA-tiantan vaccinia combined AIDS vaccine [J]. Antivir Ther, 2006, 11(Suppl 2) : 160.

[25] Shao Y, Li T, Wolf H, Liu Y, Liu Y, Wang H, Zhu H, Lv W, Lin W, Chen J, Liang H, Hong K, Jia M. The safety and immunogenicity of HIV-1 vaccines based on DNA and replication competent vaccinia vector in phase I clinical trial [J]. Retrovirology, 2009, 6(Suppl 3): 404. doi:10.1186/1742-4690-6-S3-P404.

[26] Kent SJ, Cooper DA, Chhi Vun M, Shao Y, Zhang L, Ganguly N, Bela B, Tamashiro H, Ditangco R, Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Van Kinh N, Bernstein A, Osmanov S, AIDS Vaccine for Asia Network Investigators and Supporters. AIDS vaccine for Asia Network (AVAN): expanding the regional role in developing HIV vaccines [J]. PLoS Med, 2010, 7(9): e1000331.

[27] Klausner RD, Fauci AS, Corey L, Nabel GJ, Gayle H, Berkley S, Haynes BF, Baltimore D, Collins C, Douglas RG, Esparza J, Francis DP, Ganguly NK, Gerberding JL, Johnston MI, Kazatchkine MD, McMichael AJ, Makgoba MW, Pantaleo G, Piot P, Shao Y, Tramont E, Varmus H, Wasserheit JN. Medicine. The need for a global HIV vaccine enterprise [J]. Science, 2003, 300(5628): 2036-2039.

[28] Council of the Global HIV Vaccine Enterprise. The 2010 scientific strategic plan of the Global HIV Vaccine Enterprise [J]. Nat Med, 2010, 16(9): 981-989.

[29] Grant D, Bass E. Understanding the results of RV144, the Thai prime-boost AIDS vaccine trial [J/OL]. http://www.gmhc.org/files/editor/file/ti-0310.pdf.

[30] Wu X, Yang ZY, Li Y, Hogerkorp CM, Schief WR, Seaman MS, Zhou T, Schmidt SD, Wu L, Longo NS, McKee K, O'Dell S, Louder MK, Wycuff DL, Feng Y, Nason M, Doria-Rose N, Connors M, Kwong PD, Roederer M, Wyatt RT, Nabel GJ, Mascola JR. Rational design of envelope identifies broadly neutralizing human monoclonal antibodies to HIV-1 [J]. Science, 2010, 329(5993): 856-861.