替米沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓病患者降鈣素基因相關(guān)肽血漿濃度的影響*

閆承軍，朱立平，吳慶建

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000)

高血壓病是各國(guó)最常見(jiàn)的心血管病之一，是腦卒中和冠心病的主要危險(xiǎn)因素，原發(fā)性高血壓(EH)的發(fā)生和發(fā)展涉及多種內(nèi)源性物質(zhì)(包括神經(jīng)遞質(zhì)與局部自體活性物質(zhì))的變化。自發(fā)性高血壓大鼠的血漿降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-relatedpeptide,CGRP)水平均降低[1]，內(nèi)皮素(ET)水平升高，提示CGRP、ET在高血壓病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。臨床研究表明，原發(fā)性高血壓患者血漿CGRP濃度降低[2]，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，ET釋放增加，使血管痙攣，外周阻力增加，導(dǎo)致血壓升高[3]。本研究觀察替米沙坦治療原發(fā)性高血壓患者前后血漿CGRP、ET的濃度變化。探討血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)替米沙坦的降壓作用與CGRP釋放的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

所有病例均為2007年7月—2008年12月門(mén)診及住院的輕中度高血壓患者，共計(jì)150例，診治標(biāo)準(zhǔn)參照2006年中國(guó)高血壓治療指南。其中男108例，女42例；年齡46～74.5歲，平均60.05歲。血壓140～179/90～109 mmHg。臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查排除繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心律失常、充血性心衰、腦血管意外、孕婦及哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不足、急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、糖尿病及既往ARB過(guò)敏者。

1.2 方法

已服用降壓藥物治療的患者進(jìn)入研究前2周停服所有抗高血壓藥物，口服替米沙坦(浙江京新藥業(yè)股份有限公司提供)4周，治療期間不服用其他影響血壓的藥物，每周記錄血壓、心率及不良反應(yīng)(包括電解質(zhì)、腎功能)，初始劑量40 mg/d，根據(jù)每周血壓調(diào)整劑量，最大劑量120 mg/d。均每日清晨6點(diǎn)頓服。服藥前1 d，服藥后5 d、30 d分別記錄血壓并于上午8點(diǎn)抽取空腹周?chē)o脈血檢測(cè)ET、CGRP濃度。

1.3 測(cè)壓方法

患者安靜休息30 min后，用袖帶式標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì)測(cè)量右上臂血壓，間隔2 min，連測(cè)3次，求平均值，收縮壓以Korotkoff第Ⅰ相為標(biāo)準(zhǔn),舒張壓以第Ⅴ相為標(biāo)記。

1.4 CGRP、ET的測(cè)定

采用特異性放射免疫分析法。取靜脈血2 ml，立即置于10%EDTA二鈉36μl和抑肽酶36μl的預(yù)冷試管中，全血混勻迅速4℃，3000轉(zhuǎn)/分低溫離心，分離血漿，取上清液于-70℃保存。CGRP、ET放免試劑盒均由解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供，實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.5 療效判斷

療效以治療后與治療前基礎(chǔ)血壓比較。顯效：DBP下降≥10 mmHg，且降壓至正常范圍或DBP下降≥20 mmHg；有效：DBP下降≤10 mmHg,但已降壓正?；駾BP下降10～19 mmHg；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 替米沙坦的降壓效果

服用替米沙坦4周，150例患者中18例無(wú)效；另132例治療有效，其中90例顯效，42例有效，顯效率60%，有效率28%，總有效率88%。

2.2 血漿ET、CGRP濃度變化

表1示132例降壓治療有效者，服藥5 d、30 d時(shí)血漿CGRP濃度較治療前顯著升高(P<0.01)，ET濃度下降(P<0.01)。另18例治療無(wú)效者，血漿CGRP濃度沒(méi)有升高。

表1 替米沙坦治療前后血壓及血漿CGRP、ET濃度的變化

注：與服藥前相比*P<0.01。

2.3 舒張壓變化值與血漿CGRP濃度變化值的關(guān)系

應(yīng)用替米沙坦治療4周后，132例患者DBP顯著下降，血漿CGRP顯著升高，DBP的下降值與CGRP的升高值之間顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.556，P=0.006)。

3 討 論

原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年來(lái)的研究證明，一些多肽類(lèi)物質(zhì)通過(guò)自分泌、旁分泌或神經(jīng)分泌作用，對(duì)血管張力起著重要的調(diào)節(jié)作用。ET主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的、由21個(gè)氨基酸組成的縮血管活性肽，其具有強(qiáng)大的收縮血管、升高血壓的作用，是目前已知作用最強(qiáng)縮血管因子[4]。通過(guò)收縮血管、增加血管對(duì)其它縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素和5-羥色胺的縮血管反應(yīng)，增加外周血管阻力而升高血壓，同時(shí)還促進(jìn)血管平滑肌增殖致血管重塑，加重腎功能的損傷及心功能不全的發(fā)生。對(duì)冠狀動(dòng)脈具有強(qiáng)有力的收縮作用及正性肌力作用，大劑量的ET可引起血管痙攣，心肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致舒張功能不全。

CGRP是Rosenfeld等[54]應(yīng)用DNA基因重組技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)的舒血管神經(jīng)肽，為目前已知作用最強(qiáng)的內(nèi)源性舒血管活性物質(zhì)，其作用比乙酰膽堿(Ach)、ATP、ADP、腺苷、5-羥色胺和P物質(zhì)等強(qiáng)10000倍左右，比異丙腎上腺素強(qiáng)10～100倍。臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓者血漿CGRP水平明顯低于正常者。高血壓越嚴(yán)重，CGRP水平降低越明顯，其降低幅度與高血壓的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示循環(huán)血中CGRP含量不足是高血壓的發(fā)病機(jī)制之一。本研究也證明，原發(fā)性高血壓患者血CGRP含量降低，并且與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

正常生理狀態(tài)下CGRP和ET的濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。ET隨BP的增高而升高，而CGRP隨之降低，顯示體內(nèi)血管收縮、舒張因子分泌失衡，導(dǎo)致高血壓病進(jìn)一步發(fā)展[6]。CGRP合成和釋放明顯減少, ET則大量地合成與釋放，對(duì)高血壓的病程進(jìn)展、靶器官的損傷起著極其有害的作用。因此，積極控制患者的BP，糾正血管活性物質(zhì)的失衡對(duì)防止高血壓并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的臨床意義。本研究在高血壓病患者中研究了血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦對(duì)血漿CGRP水平的影響，發(fā)現(xiàn)替米沙坦在明顯降低血壓的同時(shí)，也顯著地升高血漿CGRP水平，降低了血漿ET的水平，糾正病理狀態(tài)下血管活性物的失衡。

血管緊張素受體拮抗劑增加CGRP合成與釋放的機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為高血壓病時(shí)循環(huán)或血管局部的血管緊張素Ⅱ水平升高，后者作用于CGRP神經(jīng)的突觸前位點(diǎn)(可能是血管緊張素受體)后可減少神經(jīng)源性CGRP的釋放。血管緊張素受體拮抗劑有可能是通過(guò)削弱或消除血管緊張素Ⅱ?qū)Ω杏X(jué)神經(jīng)的抑制作用,從而增加CGRP的合成與釋放[7]。其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

[1] Yamaga N,Kawasaki H,Inaizumi K et al. Age-Related decreasein calcitonin gene related peptide mRNA in the dorsal root ganglia of spontaneously hypertensive rats[J].Jpn J Pharmacol,2001,86(4): 448-50.

[2] Bell D, McDermott BJ.Calcitonin gene-related peptide in the cardiovascular system: Characterization of receptor populations and their (patho) physiological significance[J].Pharmacol Rev,1996,48(2): 253-88.

[3] Shreenivas S, Oparil S. The role of endothelin-1 in human hypertension[J]. Clin Hemorheol Microcirc， 2007，37(1-2):157-78.

[4] Kinlay S, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease and implications for therapy[J].Am J Cardiol,1997, 80(9A):111.

[5] Rosenfeld MG，Mermod JJ，Amara SG， et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue specific RNA processing[J]. Nature，1983，304(1)：129-134.

[6] 王勇,張亞光.高血壓病患者血漿內(nèi)皮素與降鈣素基因相關(guān)肽變化的意義[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志, 2005, 15 (8): 986.

[7] Qin XP, Ye F, Liao DF et al. Involvement of calcitonin gene-related peptide in the depressor effects of losartan and perindopril in rats[J]. Eur J Pharmacol,2003,464:63.