哮喘發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)

鄭濤 教授趙順英 教授

趙順英教授 2009年7～10月作為訪問學(xué)者在Johns Hopkins醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)期間得到了鄭濤教授的熱情接待和悉心指導(dǎo)。鄭濤教授對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制做了很有意義的研究。行前受《中國(guó)循證兒科雜志》編輯部的委托，以兒童哮喘發(fā)病機(jī)制為題做一期專家對(duì)談錄，感謝鄭濤教授欣然接受邀請(qǐng)。

近年發(fā)現(xiàn)Th1/Th2細(xì)胞失衡機(jī)制不能完全闡明哮喘的發(fā)生，越來越多的研究證實(shí)哮喘是異質(zhì)性疾病。最近國(guó)外一項(xiàng)對(duì)哮喘患者支氣管黏膜表達(dá)細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn), 某些哮喘患者并非由Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，這些患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)不佳。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院曾對(duì)哮喘患兒痰液細(xì)胞進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘患兒痰液中嗜酸粒細(xì)胞增多，而非哮喘患兒痰液的中性粒細(xì)胞增多。根據(jù)這一研究結(jié)果以及Th1和Th2細(xì)胞各自不同的免疫作用，我們非常贊成哮喘是異質(zhì)性疾病，因病毒感染、過敏原接觸以及運(yùn)動(dòng)等不同誘因或在哮喘發(fā)病的不同階段，機(jī)體的免疫應(yīng)答各異，并非所有哮喘患者均為Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的氣道慢性炎癥或在哮喘的發(fā)生和發(fā)展過程中并非均為Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)。目前，中國(guó)兒科醫(yī)生對(duì)有關(guān)哮喘發(fā)病機(jī)制的研究仍圍繞著Th1/Th2細(xì)胞失衡機(jī)制，鄭教授對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制尤其是Th1/Th2細(xì)胞失衡的研究頗有造詣，您是如何評(píng)價(jià)Th1/Th2 細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用及有何新的發(fā)現(xiàn)？

鄭濤教授 盡管目前對(duì)于哮喘發(fā)病機(jī)制的研究和理解取得了很大進(jìn)展，但對(duì)于哮喘尤其是哮喘不同亞群的發(fā)生機(jī)制仍然了解不透徹，哮喘的病因和發(fā)生機(jī)制的確具有異質(zhì)性，傳統(tǒng)認(rèn)為哮喘是氣源性致敏原誘導(dǎo)，Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)，由細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5及 IL-13介導(dǎo)的氣道炎癥，其中IL-13由Th2細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞等產(chǎn)生?；谙瓌?dòng)物模型的研究以及IL-13在哮喘患者氣道黏膜表達(dá)升高的證據(jù)，認(rèn)為IL-13是引起哮喘氣道炎癥的中心介質(zhì)。隨之針對(duì)Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如何引起像哮喘樣的病理和生理機(jī)制進(jìn)行了許多基礎(chǔ)研究，并由此研發(fā)Th2細(xì)胞因子抑制劑作為新型哮喘治療的藥物。但目前更多的證據(jù)表明在人類哮喘中，有很大部分的病例可能由其他類型的炎癥驅(qū)動(dòng)，特別是對(duì)哮喘氣道炎癥細(xì)胞組分的研究提示存在獨(dú)特的嗜酸粒細(xì)胞和非嗜酸粒細(xì)胞的表型。

近年來，認(rèn)識(shí)到在哮喘氣道慢性炎癥中積聚的CD4淋巴細(xì)胞由Th1或Th2 細(xì)胞構(gòu)成，最近已發(fā)現(xiàn)第3組產(chǎn)生IL-17的CD4+T細(xì)胞亞群，稱Th17細(xì)胞。由于認(rèn)識(shí)到Th17細(xì)胞因子家族具有炎癥前細(xì)胞因子的特性，使得對(duì)特應(yīng)性炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)更加復(fù)雜化(圖1)。Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了Th1/Th2細(xì)胞平衡觀念的修正以及影響了對(duì)慢性組織炎癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)和展望。Th17細(xì)胞的許多炎癥效應(yīng)是因?yàn)槠浞置诘募?xì)胞因子IL-17而發(fā)揮的。如IL-17可上調(diào)許多CXCR2趨化因子，包括CXCL1、CXCL6、CXCL8及促中性粒細(xì)胞生存因子(單系集落刺激因子和粒細(xì)胞集落刺激因子)在上皮細(xì)胞的表達(dá)，提示Th17細(xì)胞對(duì)于嚴(yán)重哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)患者出現(xiàn)的以中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥，起促進(jìn)和維持中性粒細(xì)胞炎癥發(fā)展的作用。

圖1 特應(yīng)性炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制

目前，研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞亞群Th17在調(diào)節(jié)肺部炎癥中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中起作用，在嚴(yán)重的抗類固醇哮喘的Th17細(xì)胞表達(dá)中有潛在作用，這種嚴(yán)重的抗類固醇哮喘與肺部炎性中性粒細(xì)胞相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者中IL-17水平升高，IL-17水平與中性粒細(xì)胞的存在及肺功能損傷的程度相關(guān)。Th17細(xì)胞是產(chǎn)生IL - 17的細(xì)胞，形成了獨(dú)特的系譜RORγT表達(dá)淋巴細(xì)胞，T細(xì)胞在TGF-β、IL-6、IL-1β和IL-23作用下產(chǎn)生兩極分化。IL- 17是重要的細(xì)胞因子，通過聚集中性粒細(xì)胞和肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞的直接影響抵抗種類繁多的病原體(包括細(xì)菌、真菌和病毒)。

兒童哮喘不同于成人。哮喘在不同年齡階段，從嬰兒期至青春期也可能出現(xiàn)明顯不同的表現(xiàn)型。人們正在從肺功能、肺生理以及免疫病理的角度揭示和定義這些差異，可能在很大程度上促進(jìn)了兒童哮喘異質(zhì)性的研究發(fā)現(xiàn)。環(huán)境暴露與基因易感性共同造成了哮喘的異質(zhì)性。這些環(huán)境因素包括微生物產(chǎn)物、室內(nèi)外過敏原、不良的空氣質(zhì)量以及吸煙環(huán)境。這些不同的環(huán)境因素最終決定了哮喘患兒的預(yù)后，使得某些兒童患過敏性哮喘。呈現(xiàn)氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥以及Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生的一些變化與氣道重塑一致，患兒對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素治療有良好的反應(yīng)；當(dāng)暴露于不良的空氣環(huán)境、吸煙環(huán)境以及感染時(shí)，可能呈現(xiàn)氣道中性粒細(xì)胞炎癥，患兒對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)不佳。半胱氨酸白三烯是兒童哮喘的重要介質(zhì)之一，但在不同人群，其與哮喘嚴(yán)重性的關(guān)系并不一致。

趙順英教授 已公認(rèn)過敏性鼻炎和哮喘有共同的促發(fā)因素和免疫病理途徑，兩者都是以嗜酸粒細(xì)胞為主的炎癥，存在著內(nèi)在的相互作用機(jī)制，在治療上也推行統(tǒng)一治療。特應(yīng)性皮炎與哮喘有關(guān)聯(lián)，如某些哮喘患兒同時(shí)合并特應(yīng)性皮炎，或既往有特應(yīng)性皮炎病史。GINA提出特應(yīng)性皮炎是預(yù)測(cè)喘息嬰幼兒發(fā)展為哮喘的主要高危因素之一。您通過對(duì)“特應(yīng)性前進(jìn)過程”( The atopic march) 的研究，提出早期干預(yù)特應(yīng)性皮炎有助于阻止哮喘的發(fā)生。目前您的研究發(fā)現(xiàn)在表皮角質(zhì)細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)在特應(yīng)性皮炎和哮喘發(fā)病中具有重要作用，即TSLP將特應(yīng)性皮炎和哮喘的發(fā)生聯(lián)系在一起。有研究認(rèn)為皮膚表皮角質(zhì)細(xì)胞(皮膚屏障損害)在特應(yīng)性皮炎發(fā)病中起重要作用。通過國(guó)內(nèi)外大量研究，目前認(rèn)為支氣管上皮細(xì)胞(氣道屏障損害)在哮喘發(fā)病中也起重要作用。有關(guān)上皮細(xì)胞在過敏性疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用受到美國(guó)過敏、哮喘和免疫協(xié)會(huì)(AAAAI)2009年會(huì)議的高度重視，因此從上皮細(xì)胞在特應(yīng)性皮炎以及哮喘發(fā)病中的重要作用而言，可否認(rèn)為特應(yīng)性皮炎和哮喘為機(jī)體內(nèi)外同一屏障，同一種疾病？

鄭濤教授 “特應(yīng)性前進(jìn)過程”是對(duì)特應(yīng)性疾病進(jìn)展過程的描述，即從小嬰兒特應(yīng)性皮炎(過敏性濕疹)到過敏性鼻炎，最終在年長(zhǎng)兒發(fā)展為哮喘的過程。濕疹是哮喘發(fā)生的高危因素，縱向研究證實(shí)濕疹與哮喘的發(fā)生有關(guān)。但有濕疹的兒童以后發(fā)展為哮喘的比例有25%～80%的差別。濕疹的發(fā)生率正在增加，類似于其他特應(yīng)性疾病，包括過敏性鼻炎和哮喘，支持了這些疾病分享共同的環(huán)境和基因誘因。同樣，過敏性鼻炎也是哮喘的危險(xiǎn)因素，在“特應(yīng)性前進(jìn)過程”中，能夠先于哮喘發(fā)生。

過敏性鼻炎和哮喘是氣道炎癥性疾病，通常合并存在。在哮喘患者中鼻炎的發(fā)生率為80%～95%，50%的鼻炎患者合并哮喘。對(duì)室內(nèi)外的過敏原均過敏的鼻炎患者比僅對(duì)室內(nèi)或室外過敏原過敏者更容易患哮喘。哮喘和鼻炎似乎是由于致敏個(gè)體存在上下氣道的過敏原誘發(fā)的類似炎癥過程。鼻和肺應(yīng)被看作連續(xù)性氣道結(jié)構(gòu)，而不應(yīng)看作兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)，“信息”可從兩個(gè)方向相互傳播，從這一層面上提出了同一種氣道的概念。有過敏性鼻炎而無哮喘的個(gè)體，在自然接觸過敏原或經(jīng)試驗(yàn)暴露過敏原后，均可出現(xiàn)下氣道炎癥；在哮喘出現(xiàn)癥狀之前，下氣道炎癥可能已存在。

近年來，認(rèn)為哮喘與特應(yīng)性皮炎是上皮細(xì)胞性疾病，Th2細(xì)胞炎癥起重要作用。TSLP是皮膚和氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可通過上皮細(xì)胞Toll-like受體活化誘導(dǎo)產(chǎn)生。TSLP對(duì)樹突細(xì)胞極性分化的調(diào)控作用強(qiáng)大，使其形成有利于Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化的微環(huán)境，引導(dǎo)以Th2細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng)，將上皮細(xì)胞活化和過敏性炎癥從根本上聯(lián)系在一起或作為天然免疫和過敏性疾病之間的重要橋梁。另外，TSLP可與肥大細(xì)胞產(chǎn)生直接相互作用，啟動(dòng)Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，并可提供非T細(xì)胞途徑信號(hào)，介導(dǎo)過敏前效應(yīng)。盡管早些時(shí)候認(rèn)為上皮細(xì)胞純粹是屏障結(jié)構(gòu)，現(xiàn)認(rèn)為通過分泌許多細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，上皮細(xì)胞引導(dǎo)慢性炎癥和重塑過程，其中上皮細(xì)胞產(chǎn)生的TSLP的作用已被人類哮喘、特應(yīng)性皮炎以及小鼠模型研究證實(shí)。我們發(fā)現(xiàn)TSLP在IL-13轉(zhuǎn)基因小鼠特應(yīng)性皮炎模型中明顯升高，極大促進(jìn)了IL-13誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎的發(fā)生。

趙順英教授 哮喘和特應(yīng)性皮炎均為上皮細(xì)胞性疾病，在發(fā)病機(jī)制和治療方面有何差異?

鄭濤教授 特應(yīng)性皮炎和哮喘在其他發(fā)病機(jī)制方面以及在治療方法上是存在差異的。迄今尚未見文獻(xiàn)正式提出“機(jī)體內(nèi)外同一屏障，同一種疾病”的概念。對(duì)上皮細(xì)胞作用分析，尤其是目前發(fā)現(xiàn)TSLP在特應(yīng)性皮炎和哮喘發(fā)病中的作用分析結(jié)果提示，兩者存在共同的屏障障礙機(jī)制，近期有人提出除了早期治療原發(fā)性皮膚屏障缺陷外，選擇性抑制TSLP的作用，可能是阻止特應(yīng)性皮炎發(fā)展為哮喘的關(guān)鍵。究竟“機(jī)體內(nèi)外同一屏障，同一種疾病”的概念對(duì)于特應(yīng)性皮炎和哮喘發(fā)病機(jī)制的理解及總結(jié)是否恰當(dāng)或者對(duì)治療有何指導(dǎo)價(jià)值，有待于進(jìn)一步深入研究明確。

趙順英教授 已公認(rèn)病毒、支原體感染可導(dǎo)致或誘發(fā)哮喘發(fā)作，多數(shù)人認(rèn)為細(xì)菌感染不誘發(fā)哮喘發(fā)作。我們?cè)谂R床注意到細(xì)菌感染，如化膿性扁桃體炎或細(xì)菌性肺炎可誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。近來有學(xué)者提出細(xì)菌超抗原在特應(yīng)性皮炎和內(nèi)源性哮喘發(fā)病中起作用，您正在從事金黃色葡萄球菌超抗原和特應(yīng)性皮炎方面的研究，如何認(rèn)識(shí)細(xì)菌超抗原在特應(yīng)性皮炎和哮喘發(fā)病中的作用機(jī)制以及對(duì)哮喘防治的重要性？

鄭濤教授 超抗原由細(xì)菌和病毒蛋白家族構(gòu)成，能夠誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的廣泛活化。多數(shù)患者氣道黏膜廣泛存在的金黃色葡萄球菌，可以感染特應(yīng)性皮炎的皮膚。在氣道和皮膚存在的金黃色葡萄球菌超抗原，強(qiáng)烈提示與特應(yīng)性皮炎和氣道疾病的發(fā)生有關(guān)。>90%的特應(yīng)性皮炎患者皮膚上存在金黃色葡萄球菌的慢性定植，導(dǎo)致過敏原的致敏、皮膚炎癥以及對(duì)局部糖皮質(zhì)激素治療的抵抗。超抗原在哮喘發(fā)生中可能起一定作用，因?yàn)榻瘘S色葡萄球菌和其他產(chǎn)生超抗原(超過敏原)的微生物可能在氣道上皮細(xì)胞定植。在特應(yīng)性皮炎的皮膚和哮喘的氣道局部，超抗原刺激多克隆T、B細(xì)胞增殖，導(dǎo)致經(jīng)典的B細(xì)胞向IgE轉(zhuǎn)型以及黏膜B細(xì)胞產(chǎn)生超抗原特異性IgE。超抗原特異性IgE抗體自身可引起慢性炎癥，并引起皮炎、鼻炎以及哮喘患者黏膜肥大細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞對(duì)常存在過敏原的持續(xù)致敏。另外，金黃色葡萄球菌超抗原能夠抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性(T調(diào)節(jié)細(xì)胞在正常情況下能抑制炎癥反應(yīng))，并引起激素抵抗?fàn)顟B(tài)，使過敏性疾病和氣道疾病復(fù)雜化。應(yīng)用抗體祛除產(chǎn)超抗原的微生物或抗生素治療可能將極大增強(qiáng)抗哮喘以及抗皮炎的治療效果。

趙順英教授 腸道微生態(tài)環(huán)境在免疫發(fā)展中起重要作用，近十年來，過敏性疾病發(fā)病率上升，可能與環(huán)境因素有關(guān)。衛(wèi)生學(xué)假說認(rèn)為，嬰兒期缺乏某些微生物刺激，嬰兒期使用益生菌，改變腸道微生態(tài)環(huán)境以及塑造宿主免疫反應(yīng)，為預(yù)防過敏性疾病提供了合理性。有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用益生菌或益生元可預(yù)防特應(yīng)性皮炎，但對(duì)預(yù)防哮喘的研究結(jié)論似乎并不一致，您預(yù)測(cè)這些方法在臨床應(yīng)用的前景如何？

鄭濤教授 一些臨床研究顯示應(yīng)用益生菌或益生元調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群，可以改善腸道微生物環(huán)境，能夠有效地預(yù)防患兒濕疹。益生菌主要包括乳酸桿菌以及雙歧桿菌，而益生元為低聚糖，可以促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌的生長(zhǎng)。它們通過多種不同的機(jī)制發(fā)揮功能，例如：降低腸道pH值，減少致病原的定植和入侵，改善機(jī)體的免疫功能等。應(yīng)用益生菌預(yù)防兒童特應(yīng)性皮炎的臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于有個(gè)人或家族過敏史的孕婦來說，產(chǎn)期應(yīng)用益生菌可以預(yù)防其嬰兒患特異性皮炎。對(duì)于哮喘的預(yù)防來說，近期的Meta分析文章結(jié)論有沖突，可能與菌株選擇、干預(yù)時(shí)間和入選人群特征等因素有關(guān)。 臨床將益生菌或益生元用于過敏性疾病尚需要充分的研究，如需要確定劑量、細(xì)菌菌株、干預(yù)時(shí)機(jī)以及有關(guān)不良反應(yīng)等證據(jù)。目前有關(guān)濕疹的研究結(jié)論令人鼓舞，特殊的益生菌或益生元可能會(huì)成為預(yù)防和處理過敏性疾病的有價(jià)值方法。

趙順英教授 謝謝鄭教授介紹了您對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的研究和豐富認(rèn)識(shí)，受益匪淺。

鄭濤教授 非常感謝編輯部提供了這次對(duì)話的機(jī)會(huì)，更希望這個(gè)對(duì)談能對(duì)中國(guó)兒科醫(yī)生有所裨益。