阿卡波糖對(duì)糖耐量降低合并心血管疾病患者干預(yù)治療的臨床研究

王錫惠 李芳

新藥物和新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，并未改變心腦血管死亡率上升的趨勢(shì)?！疤悄虿【褪切难芗膊　钡呐R床新理念早已在國(guó)內(nèi)外叫響。高血壓基礎(chǔ)上新發(fā)DM患者的卒中發(fā)生率高。

2007 ESC/EASD糖尿病、糖耐量降低和心血管疾病指南指出高血糖是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[1]。2型DM的診斷不及時(shí)，確診時(shí)已有50%的患者出現(xiàn)心血管疾病臨床表現(xiàn)[2]。2007年，歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)在共同制定的糖尿病、糖耐量降低與心血管疾病的聯(lián)合指南中指出：糖尿病和心血管疾病就像是一枚硬幣的正反面，常伴隨出現(xiàn)[3]。高血糖和無(wú)癥狀2型糖尿病早期最好行OGTT試驗(yàn)，檢測(cè)空腹和2小時(shí)餐后血糖。

本研究通過(guò)觀察試驗(yàn)對(duì)象服用阿卡波糖后心血管事件（急性心肌梗死、新發(fā)生的心絞痛、充血性心力衰竭等）發(fā)生率，并和對(duì)照組進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)阿卡波糖治療對(duì)明確的心血管疾病合并糖耐量降低的患者未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2008年1 月～5月在我院心內(nèi)科及內(nèi)分泌科門診及住院的IGT患者。IGT診斷按1999年WHO有關(guān)IGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)：①既往2型糖尿病病史；②3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心血管事件（心肌梗死、心絞痛或卒中）；③心力衰竭Ⅲ或Ⅳ級(jí)；④正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行心血管手術(shù)；⑤有肝臟疾??；⑥對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制劑不能耐受。

1.2 研究方法

采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。隨機(jī)序列由統(tǒng)計(jì)師用SPSS13.0軟件自動(dòng)生成，120個(gè)隨機(jī)號(hào)被等分為兩組，隨機(jī)分配表經(jīng)加密后保存于計(jì)算機(jī)。本院藥劑科制備與阿卡波糖（拜唐蘋，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）外觀一致的安慰劑。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的120位患者根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案隨機(jī)分成試驗(yàn)組與對(duì)照組。治療組給予阿卡波糖，給藥方式遵循“小劑量開(kāi)始、逐漸增量”的方法，即最初將給予患者小劑量阿卡波糖（25mg，tid），而后逐漸增量至最大劑量（100mg，tid）以使其療效達(dá)到最優(yōu)化。對(duì)照組給予等量的安慰劑。由藥房控制給藥方案，試驗(yàn)實(shí)施者及患者均不知分組及給藥情況。

所有患者在接受治療期間均被指導(dǎo)采取降低體重或維持體重的合理膳食方案，并且鼓勵(lì)進(jìn)行定期鍛煉，每次隨診時(shí)均予以重復(fù)指導(dǎo)。試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。試驗(yàn)設(shè)計(jì)者及藥師不參與試驗(yàn)實(shí)施及結(jié)果測(cè)量。對(duì)全部入選病例隨訪1.5年，主要結(jié)局指標(biāo)如下：隨機(jī)化后首次發(fā)生心血管死亡、心臟停搏復(fù)蘇、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中的時(shí)間；次要結(jié)局指標(biāo)如下：隨機(jī)化至新發(fā)2型糖尿病確診的時(shí)間、以及至個(gè)體心血管事件或死亡的時(shí)間。心肌梗死的定義為：臨床有心肌缺血癥狀、血心肌酶升高和心電圖改變，確立臨床診斷至少應(yīng)具備三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

受試者的臨床基線特征：試驗(yàn)組（服用阿卡波糖）與對(duì)照組（服用安慰劑）相比，兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、血壓、基礎(chǔ)心率、空腹血糖、服75g葡萄糖兩小時(shí)血糖均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組吸煙人數(shù)多于對(duì)照組、外周血管病患者少于對(duì)照組。兩組患者的冠心病病史和治療無(wú)差異。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床基線特征

表2 兩組患者隨訪期間新發(fā)心血管事件數(shù)

試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿卡波糖可能顯降低IGT患者心血管事件的發(fā)生率，其中急性心肌梗死的發(fā)生率減少11.67%，新發(fā)生的心絞痛減少11.67%，充血性心力衰竭的發(fā)生率減少13.33%，總的心血管事件減少36.67%。見(jiàn)表2。

3 討論

糖耐量受損人群是一組具有多種代謝異常因素的特殊高危人群，糖耐量低減(IGT)作為2型糖尿病發(fā)病的重要中間狀態(tài)已經(jīng)得到廣泛公認(rèn)。

近年來(lái)的研究表明，糖耐量受損(IGT)者不僅存在胰島素分泌和作用的缺陷，具有發(fā)生2型糖尿病的傾向，而且具有高度發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性[4]。Broenlee研究表明，糖尿病與心血管病變具有同樣的病理基礎(chǔ)，即過(guò)度氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。早期的血糖升高加重了細(xì)胞內(nèi)的代謝負(fù)荷，在線粒體的電子傳遞鏈產(chǎn)生過(guò)量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物(ROS)，激活核轉(zhuǎn)錄因子κB，啟動(dòng)炎癥過(guò)程。這一過(guò)程：①刺激血管內(nèi)的組織因子的產(chǎn)生；②激活血管內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)；③在早期動(dòng)脈硬化斑塊中的聚集；④與脂蛋白結(jié)合，增加低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)被巨噬細(xì)胞吞噬等，可引起內(nèi)皮的炎癥過(guò)程，從而激活動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，使糖尿病患者的大血管病變危險(xiǎn)性和心血管事件危險(xiǎn)性明顯增加。

α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖的特點(diǎn)為延緩腸道碳水化合物的吸收，可以阻斷餐后血糖升高導(dǎo)致的胰島素分泌功能障礙和胰島素抵抗，進(jìn)而阻斷這個(gè)惡性循環(huán)[5]。另外阿卡波糖還可顯著降低D-二聚體和凝血素片段水平，而這都是凝血功能的重要標(biāo)記物[6]。因此阿卡波糖不僅可以控制餐后血糖、控制體重、降低血脂等心血管疾病危險(xiǎn)因子，而且可以改善患者的血液高凝傾向[7-9]。

本研究表明阿卡波糖可以有效地降低心血管疾病危險(xiǎn)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有4例發(fā)生急性心肌梗死，對(duì)照組11例，即阿卡波糖使IGT患者的急性心肌梗死危險(xiǎn)降低11.67%；而其他心血管事件的發(fā)病率，試驗(yàn)組均比對(duì)照組低。綜合試驗(yàn)期間發(fā)生所有心血管事件的病例，試驗(yàn)組為12例，對(duì)照組為34例。阿卡波糖使糖耐量降低患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)下降36.67%，說(shuō)明，阿卡波糖可顯著降低IGT患者心血管事件的發(fā)生率。

綜上所述，糖耐量降低患者服用阿卡波糖能夠降低進(jìn)展為2型糖尿病的危險(xiǎn)，并能降低發(fā)生包括心肌梗死在內(nèi)的心血管事件的危險(xiǎn)。

[1]Boulton AJ, Malik RA.Neuropathy of impaired glucose tolerance and its measurement[J].Diabetes Care,2010, 33(1): 207-209.

[2]于世鵬，班博，張琳.糖尿病高血壓對(duì)心血管病變的影響及其干預(yù)治理[J].山東醫(yī)藥，2004，4(19) :12-13.

[3]Coll T,Rodrguez-Calvo R, Barroso E, et al.Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) beta/delta: a new potential therapeutic target for the treatment of metabolic syndrome[J].Curr Mol Pharmacol，2009,2(1): 46-55.

[4]Califf RM, Boolell M, Haffner SM, et al.Prevention of diabetes and cardiovascular disease in patients with impaired glucose tolerance:rationale and design of the Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) Trial[J].Am Heart J，2008,156(4)：623-632.

[5]Li YQ, Zhou FC, Gao F, et al.Comparative evaluation of quercetin,isoquercetin and rutin as inhibitors of alpha-glucosidase[J].J Agric Food Chem，2009, 57(24): 11463-11468.

[6]Blanch M, Calsamiglia S, Devant M, et al.Effects of acarbose on ruminal fermentation, blood metabolites and microbial profile involved in ruminal acidosis in lactating cows fed a high-carbohydrate ration[J].J Dairy Res，2010,7:1-6.

[7]關(guān)健華,季兵,陳先明,等.六味地黃丸、阿卡波糖片對(duì)糖尿病前期干預(yù)效果探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15（16）：3-4.

[8]Adisakwattana S, Charoenlertkul P, Yibchok-Anun S.alpha-Glucosidase inhibitory activity of cyanidin-3-galactoside and synergistic effect with acarbose[J].J Enzyme Inhib Med Chem，2009, 24(1): 65-69.

[9]Yamagishi S,Matsui T,Ueda S,et al.Clinical utility of acarbose,an alpha-glucosidase inhibitor in cardiometabolic disorders[J].Curr Drug Metab，2009,10(2):159-163.