脊髓損傷的藥物治療研究進展

劉　明　吳光輝　高如生　蔡智基

[摘要] 脊髓損傷是嚴重危害人類健康的疾病,給個人、社會和家庭帶來了巨大的負擔。目前關于脊髓損傷的治療已有多種藥物應用于臨床,但其中被公認有效的藥物只有類固醇類藥物(甲基強的松龍),其他藥物的療效如神經營養(yǎng)藥物、鈣離子拮抗劑、自由基清除劑等仍需要進一步的臨床試驗證實。

[關鍵詞]脊髓損傷; 藥物治療

[中圖分類號] R651.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)27-36-02

脊髓損傷(SCI)是嚴重危害人類健康的疾病,每年在大多數國家,因車禍、高處墜落、體育運動等致的SCI年發(fā)病率約為20/100萬～40/100萬[1]。盡管自上世紀初Allen等便開始研究SCI,但直到上世紀80年代,對SCI治療仍然是前景悲觀。隨著基礎科學的發(fā)展及認識水平的提高,人們逐步認識到脊髓損傷后永久性的神經損害是由原發(fā)損傷引發(fā)的一系列繼發(fā)性反應所致,脊髓損傷最終結果由原發(fā)損傷和繼發(fā)損傷共同作用所決定[2]。原發(fā)性損傷是不可逆的,繼發(fā)性脊髓損傷是脊髓原發(fā)損傷后由許多生化因子啟動的病理生理過程所導致的繼發(fā)性細胞損傷、死亡,這種損害在原發(fā)傷之后繼續(xù)發(fā)展幾天至幾個月,對其控制水平直接影響到最終損傷程度。根據脊髓損傷后的一些特點,目前研究脊髓損傷的主要方向:①減少脊髓損傷后早期創(chuàng)傷、炎癥、瘢痕的有害作用。②對脊髓再生給予營養(yǎng)支持,阻止抑制因子的影響。③支持軸突再生,促進損傷軸突和靶器官的聯(lián)系。④開發(fā)利用不完全脊髓損傷的殘存功能和仍完整的神經纖維?，F將脊髓損傷的藥物研究進展分述如下。

1 類固醇治療

類固醇通過多種機制阻止脊髓繼發(fā)性損傷的發(fā)生,是目前被明確肯定療效的藥物。美國1979年、1985年二次全國急性脊髓損傷研究表明,在SCI早期(傷后8h內)給予大劑量甲基強的松龍能明顯改善SCI患者的運動、感覺功能。類固醇治療脊髓損傷有益的作用包括[3]:通過恢復血中樞神經系統(tǒng)屏障抑制脈管源性水腫,增強中樞神經系統(tǒng)血流量,穩(wěn)定溶酶體膜,抑制垂體內啡肽釋放;改善創(chuàng)傷后脊髓缺血,增強創(chuàng)傷后脊髓組織Na+-K+-ATP酶活性,增強脊髓神經元興奮能力,抑制脂質過氧化物。

2 阿片受體拮抗劑

脊髓損傷引起的內源性阿片肽釋放是造成脊髓繼發(fā)性損傷發(fā)生發(fā)展的重要機制之一,其中以強啡肽A影響最大[4]。內源性阿片拮抗劑有納洛酮、甲狀腺激素釋放激素(TRH),在一些動物實驗模型顯示其能增加脊髓血流量、減少脊髓損傷。Henschen等[5]用TRH配合脊髓移植發(fā)現,TRH明顯促進神經再生,其機制可能與拮抗興奮性氨基酸和血小板活化因子的作用、促進損傷后Mg2+的恢復、穩(wěn)定細胞內外陽離子平衡、穩(wěn)定磷脂、改善能量代謝等有關。

3 鈣通道拮抗劑

脊髓損傷后脊髓組織缺血缺氧致微循環(huán)障礙,血管通透性改變,大量Ca2+內流進入細胞內,脊髓組織鈣蓄積,觸發(fā)自由基生成增加的生化反應,引起膜脂質過氧化反應增強是脊髓損傷神經變性、功能喪失的主要原因之一[6]。在脊髓損傷中研究較多的有尼莫地平、尼卡地平等。但也有報道認為鈣阻滯劑對脊髓損傷無明顯治療作用,在應用過程中應監(jiān)測血壓、補充血容量,以免引起低血壓。

4 神經節(jié)苷脂(GM-1)

是一種含唾液酸的糖鞘脂,占細胞膜總脂類的5%～10%,廣泛存在于哺乳動物細胞膜上,尤以腦脊髓含量豐富。Geisler[7]將GM-1應用于脊髓損傷的治療,給予GM-1 100mg/d持續(xù)18～32d,1年后隨訪較對照組有明顯的療效,作用機制實驗證據表明它們能促進神經外生和突觸傳遞介導軸索再生和發(fā)芽,減少損傷后神經潰變,促進神經發(fā)育和塑形。

5 神經營養(yǎng)因子

包括神經生長因子、腦源性神經營養(yǎng)因子、神經營養(yǎng)因子-3、神經營養(yǎng)因子- 4/5、睫狀神經營養(yǎng)因子等[8]。Tuszynski等[9]動物實驗表明,將具有NGF分泌能力的培養(yǎng)猴成纖維細胞,移植進行急性SCI 猴體內可促進傷髓背根等運動、感覺軸突再生。在脊髓損傷的動物模型應用神經營養(yǎng)因子表明能夠防止脊髓神經元萎縮,增強皮質脊髓束發(fā)芽生長和促進紅核脊髓神經通路的再生。

6 抗氧化劑和自由基清除劑[10]

脊髓損傷后內源性抗氧化劑,如維生素C等明顯減少或耗竭。預先給予抗氧化劑如維生素,可明顯減輕組織損害。各種對抗自由基的藥物包括維生素E、輔酶Q、二甲基亞砜、raffinee等,如傷前給藥均能夠減輕繼發(fā)性損害,而傷后使用則效用不大。

7 一氧化氮合酶(NOS)抑制劑

一氧化氮具有血管舒張、神經信息傳遞和細胞毒的作用[11]。最近的研究表明,DNA損傷是NO神經毒性的關鍵機制。使用非特異性NOS抑制劑L-硝基精氨酸甲酯可以減輕脊髓損傷后組織水腫,減少有髓纖維的退變和神經元的壞死。

8 炎性反應的調控和免疫治療

脊髓損傷后中性粒細胞、巨噬細胞在傷部聚集,釋放大量的炎性介質,同時這些趨化物的受體在傷區(qū)表達增加。如將血源性巨噬細胞去除,可以促進脊髓損傷大鼠后肢功能的恢復。使用趨化因子拮抗劑VMIPⅡ,可以觀察到白細胞浸潤的減輕和膠質瘢痕的減少。應用抗炎的細胞因子IL-10可以減少腫瘤壞死因子α的含量,并改善脊髓功能。

9 興奮性氨基酸受體拮抗劑

興奮性氨基酸是包括谷氨酸、天門冬氨酸、甘氨酸在內的一組具有細胞毒性作用的氨基酸,谷氨酸是引起毒性的主因。大量研究結果表明,谷氨酸受體在繼發(fā)性脊髓損傷中擔當著重要的角色。NMDA受體介導的鈣內流可以引起神經細胞的變性、壞死。NMDA競爭性拮抗劑美沙芬、氯胺酮、MK-801在脊髓損傷治療中有顯著的效果,能明顯減輕組織水腫和損害、促進神經功能的恢復。

10 血小板激活因子拮抗劑

血小板激活因子被認為是中樞神經損傷后繼發(fā)性損傷的啟動因子。應PAF拮抗劑BN5202、BN50739、WB2170可以顯著減輕脊髓水腫、降低血管通透性、增加局部的血流量,其作用機制可能通過是阻斷PAF受體,間接抑制花生四烯酸代謝產物PGI2及TXA2的合成和釋放,從而有效防止血管痙攣、血栓形成;同時可抑制鈣離子大量內流、脂質過氧化反應及興奮性氨基酸的產生和釋放,從而抑制繼發(fā)性損傷的發(fā)生和發(fā)展[12]。

11 針對凋亡的治療

凋亡是脊髓損傷后神經細胞遲發(fā)性死亡的主要原因。前述的多種藥物,如皮質激素、生長因子、NOS 抑制劑、NMDA受體拮抗劑等,均有抑制凋亡的作用。脊髓損傷后神經凋亡的發(fā)生常持續(xù)兩周,這給臨床治療脊髓損傷提供了更好的時機,而各種抗細胞凋亡藥物及因子在動物實驗中的成功報道,又為脊髓損傷的治療開辟了廣闊的前景。

12 巴比妥類藥物

有學者將巴比妥類藥物如硫賁妥鈉、苯巴比妥鈉等用于脊髓損傷的治療后認為,巴比妥類藥物對脊髓損傷的預后無影響,而另有學者發(fā)現,應用巴比妥療法可以使橫斷面損傷面積由78.2%下降到8.8%,誘發(fā)電位異常的比例也大大減少,并且認為巴比妥用藥劑量不足、使用較晚(傷后1～2h 給藥)、未持續(xù)靜脈滴注是治療無效的原因。

13 中藥治療

中醫(yī)治療脊髓損傷的原則為“急則治其標,緩則治其本”、“雜合以治,各有其所宜”。治療早期要求使用活血化瘀中藥,以疏通督脈、通經活絡,促進脊髓損傷的恢復。胡偵明等[13]實驗證實,三七總皂(PNS)能有效增加脊髓的血流量,調節(jié)PGI2與TXA2之間的關系,清除氧自由基,抑制MDA的產生,減輕繼發(fā)性損害,保護損傷區(qū)的脊髓神經組織。特別是較多白質的存留,將有利于促進神經傳導功能的恢復。其他如人參皂甙、丹參、黃芪等的實驗研究都取得了很大的進展。

脊髓損傷是一個復雜的課題,目前在傷情估價、診斷技術、治療技術等方面都有了較大進展,但對于如何提高神經損傷的恢復仍需進一步研究。脊髓損傷的研究一方面著眼于繼發(fā)損傷的病理生理過程的研究,并試圖尋找有效的方法來阻止、延緩繼發(fā)性損傷;另一方面在于促進損傷脊髓的再生、修復和調節(jié)的研究。盡管不少治療方法在動物實驗和臨床上的效果尚有很大的差距,卻給臨床治療脊髓損傷帶來了希望。

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(收稿日期:2009-04-01)