大型他汀臨床研究對(duì)強(qiáng)化治療的再思考

顧復(fù)生

A期-Z期研究(A to Z)

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組對(duì)照研究，納入無ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者，A期使用低分子量肝素和替羅非班作為基礎(chǔ)治療，z期4 500例患者被分為普通組(使用4個(gè)月安慰劑后，服用辛伐他汀20 mg/日)和強(qiáng)化組(服用30天辛伐他汀40mg/日后，劑量升至80mg/日)。結(jié)果提示，對(duì)于ACS患者，早期大劑量強(qiáng)化降脂治療與推遲使用常規(guī)劑量他汀治療相比未見更多益處。雖然血脂達(dá)標(biāo)(NCEP-ATPⅢ)，但臨床療效并沒有預(yù)期的好，且有明顯安全性問題。血脂降低一點(diǎn)，會(huì)好一點(diǎn)，但并不是越低越好。臨床醫(yī)生需經(jīng)?？紤]個(gè)體化治療原則，并要重視安全性。

急性冠脈綜合征后他汀類強(qiáng)化和中度調(diào)脂治療的臨床效益比較研究

隨機(jī)、雙盲研究，納入4 162例入院10天內(nèi)的ACS患者，分為普伐他汀40 mg/日(標(biāo)準(zhǔn))組和阿托伐他汀80mg/日(強(qiáng)化)組。標(biāo)準(zhǔn)組中1.1％的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高>正常上限3倍，強(qiáng)化組為3.3％(P<0.001)。該研究提示，對(duì)于強(qiáng)化調(diào)脂是否適用于血脂不高或輕度增高的ACS患者還需進(jìn)一步探討。中國(guó)肝功能異常者較多，且東方人群的身高、體重均比西方人群低，對(duì)大劑量他汀治療的耐受性可能更差。

治療達(dá)到新目標(biāo)研究(TNT)

研究納入10 001例LDL-C≤130mg/d1的冠心病(CHD)患者，分為阿托伐他汀10 mg/日和80 mg/日組，平均隨訪4.9年。分析顯示，周圍血管疾病事件的發(fā)生率、總死亡率、心血管或非心血管死亡率在兩組間差異無顯著性。但是，10 mg/日組與80 mg/日組中，持續(xù)性肝酶增高發(fā)生率分別為0.2％和1.2％(P<0.001)，不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為5.8％和8.1％(P<0.001)，停藥率分別為5.3％和7.2％(P<0.001)，說明接受強(qiáng)化降脂治療者的依從性、耐受性明顯降低。另外10 mg/目和80 mg/日治療組中分別出現(xiàn)3例和2例橫紋肌溶解患者，提示即使使用常規(guī)劑量，也應(yīng)充分重視安全性問題。

普伐他汀應(yīng)用于老年高危患者中的前瞻性研究(PROSPER)

該研究是首次在老年人群中進(jìn)行的調(diào)脂干預(yù)研究。研究納入5 804例年齡70～82歲、有心血管病史或危險(xiǎn)因素者，分為普伐他汀40 mg/日組和安慰劑組，平均隨訪3.2年。結(jié)果證明，他汀調(diào)脂治療對(duì)老年患者也有益：LDL-C下降34％，主要終點(diǎn)事件降低15％(P=0.014)。

日本高膽固醇血癥成年人的一級(jí)預(yù)防研究(MEGA)

該研究是首次在東方人群中進(jìn)行的一級(jí)預(yù)防研究，8 214例患者被隨機(jī)分為普伐他汀10～20 mg/日組和不使用普伐他汀組，平均隨訪5.3年。結(jié)果提示，對(duì)于輕中度膽固醇升高的東方人群，常規(guī)劑量他汀調(diào)脂治療就能安全有效降低冠心病(CHD)危險(xiǎn)。10～20mg/日普伐他汀可使CHD危險(xiǎn)降低約30％，其降低程度與西方人應(yīng)用20～40 mg/日普伐他汀治療所達(dá)到的程度相似。對(duì)于東方人，他汀類藥物的效果似乎比較顯著，并不需要強(qiáng)力將LDL-C降到<70 mg/dl，也能有效減少心血管事件。東西方人群存在差異，不能將西方人群中的研究結(jié)果完全照搬到東方人群。

中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究(CCSPS)

這是首次在東方人群中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照CHD二級(jí)預(yù)防研究。4 870例18～75歲中國(guó)CHD患者被分為治療組(血脂康膠囊0.6 g，2次/日)和安慰劑組，平均隨訪4年。結(jié)果顯示，在基線血脂水平較低的情況下，血清TC降低13％，LDL-C降低20％，TG降低15％，HDL—c升高5％，異差有顯著性。治療組CHD事件危險(xiǎn)降低45.1％(P<0.000 1)，總死亡率降低33％(P=0.000 3)，CHD死亡率降低31％(P=-0.004 8)，經(jīng)皮冠脈介入(PCI)或冠脈旁路移植(CABG)需求減少33％(P=0.009 7)。在他汀類藥物研究中，CCSPS研究首次發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤死亡危險(xiǎn)降低55％(P=0.013 7)，腫瘤發(fā)生率降低36％(P=0.050 1)，說明長(zhǎng)期服用血脂康不增加腫瘤發(fā)生及死亡。治療組中，肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶(CK)異常率與對(duì)照組相比無差別，無1例CK升高>正常上限5倍，未發(fā)生橫紋肌溶解。CCSPS研究結(jié)果顯示，中國(guó)CHD患者應(yīng)用血脂康調(diào)胎治療可獲益，再次提示了東方人群的特點(diǎn)。CCSPS研究中，患者LDL-C水平僅降至接近ATPⅢ達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)(102 mg/d1)，但臨床事件仍明顯降低，再次說明達(dá)標(biāo)不能絕對(duì)化。CCSPS研究結(jié)果為中國(guó)CHD二級(jí)預(yù)防藥物的劑量選擇、療效和臨床益處及安全性方面，提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

正確合理使用調(diào)脂藥，應(yīng)參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指導(dǎo)原則中“積極謹(jǐn)慎”的觀點(diǎn)，在確保安全、有效、經(jīng)濟(jì)的前提下，結(jié)合東方人群特點(diǎn)，對(duì)患者全面分析，實(shí)施個(gè)體化治療。