Ｔｈ１７與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

丁　琴　何東儀

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatiod arthritis, RA)是一種自身免疫性疾病，它的基本病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥形成侵襲性血管翳，破壞軟骨、骨與周圍組織。大量的臨床和基礎(chǔ)研究表明T細(xì)胞參與了RA中免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和發(fā)病。早期將T細(xì)胞中的CD4+T細(xì)胞分為Th1和Th2兩個(gè)亞群。其中Th1細(xì)胞通過分泌IFN-γ、IL-12等細(xì)胞因子，在抗感染、抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。Th2細(xì)胞則通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子促進(jìn)機(jī)體的體液免疫應(yīng)答。但是近年來，研究者在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)和膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)這些自身免疫病模型中，發(fā)現(xiàn)了一種能夠分泌IL-17的新的Th細(xì)胞亞群，并將其命名為Th17^[1]。Th17的特點(diǎn)是同時(shí)能夠產(chǎn)生IL-6、TNFα、CCL6等細(xì)胞或者趨化因子、表達(dá)IL-23受體和a3整合素等，具有介導(dǎo)前炎癥反應(yīng)的能力。因此,目前認(rèn)為Th17與自身免疫性疾病有關(guān)?，F(xiàn)就Th17的研究現(xiàn)狀及其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制相關(guān)性綜述如下。お

1 Th17細(xì)胞的分化

Th17細(xì)胞的分化不同于Th1、Th2細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞亞群，因?yàn)槟壳暗难芯孔C實(shí)了TGF-β1和IL-6在Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)過程中的重要作用。同時(shí)，IFN-r和IL-4等細(xì)胞因子和Socs3蛋白及轉(zhuǎn)錄因子STAT3和RORγ，在Th17的分化過程中也起著重要的調(diào)節(jié)作用^[2]。

1.1 TGF-βl、IL-6是Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)者

TGF-β1是一種傳統(tǒng)的抗炎因子。早期的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因敲除或T細(xì)胞中TGF-β1標(biāo)志缺乏的小鼠可出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫病理變化?，F(xiàn)在的研究表明，TGF-β1具有多種作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，如果敲除該基因也能加劇炎癥反應(yīng)，并因此而促進(jìn)自身免疫病的發(fā)生^[3]。Betteli等^[4]發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)小鼠過量表達(dá)TGF-β1，可使Th17細(xì)胞數(shù)量增多并產(chǎn)生嚴(yán)重的自身免疫病，證明了TGF-β1確實(shí)能有效地誘導(dǎo)Thl7的分化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時(shí)，單獨(dú)存在的TGF-β1并不能誘導(dǎo)初始型T細(xì)胞向Thl7細(xì)胞分化，而是促使其向著一種特異性表達(dá)Foxp3蛋白的Treg細(xì)胞分化^[5]。據(jù)此研究者們認(rèn)定，TGF-β1在調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化過程中具有雙重作用，也明確了TGF-β1和IL-6的共同存在是Thl7細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件。

1.2 IL-23是Th17細(xì)胞分化的促進(jìn)者

IL-23與IL-12共有相同的P40亞基，其受體與IL-12受體也有相同的β1亞基，故IL-23是IL-12異二聚體細(xì)胞因子家族的成員之一。IL-23在Thl7細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增與維持過程中以及之后參與免疫應(yīng)答的過程中非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒有Th17細(xì)胞的存在^[6]，提示了在缺乏IL-23時(shí)即使Th17細(xì)胞能正常產(chǎn)生但不能正常擴(kuò)增或生存。有研究表明，IL-23通過介導(dǎo)STAT-3的磷酸化而促進(jìn)IL-17的分泌^[7],但I(xiàn)L-23可能不參與 Th17細(xì)胞的早期分化。

1.3 IFN-γ、IL-4是Thl7細(xì)胞分化的抑制因子

相對(duì)上述細(xì)胞因子，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ和IL-4可以干擾TGF-β1誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的過程。IFN-r通過抑制TGF-β1信號(hào)下游的Smad3磷酸化，Smad3與TGF-β1結(jié)合增加，胞漿中TGF-β1減少，從而抑制了Th17的分化^[8]。體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)中和IL-4可使大多數(shù)初始型CD4+T細(xì)胞都向Th17細(xì)胞分化^[9]。而增加IL-4可使IL-17水平下降^[10]。因此IFN-γ和IL-4在Th17細(xì)胞分化過程中具有抑制作用。

1.4 Socs3是Thl7細(xì)胞分化的負(fù)向調(diào)節(jié)因子

Chen等^[7]在對(duì)缺乏Socs3的T細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，Socs3缺乏時(shí)IL-23依賴性的STAT-3酪氨酸磷酸化水平明顯增強(qiáng)，相應(yīng)地，Thl7細(xì)胞數(shù)量和功能增強(qiáng)。因此，Socs3具有抑制Th17細(xì)胞產(chǎn)生的作用。

1.5 START3、RORγ轉(zhuǎn)錄因子

STAT3和RORγ是Th17分化的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子。STAT3的下游連同RORγ介導(dǎo)Th17分化和細(xì)胞因子的表達(dá)^[11]。お

2 Th17分泌主要的細(xì)胞因子及其生物學(xué)功能

近來研究發(fā)現(xiàn),Th17細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如IL-17、IL-6、IL-1、TNF-α等（見表1），這些細(xì)胞因子能夠集體動(dòng)員、募集及活化中性粒細(xì)胞^[12]。

2.1 IL-17

Th17細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的細(xì)胞因子是IL-17。IL-17家族由 6個(gè)成員(IL-17A-F)組成。IL-17又稱IL-17A, 最初被認(rèn)為主要是由效應(yīng)和記憶性 CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生, 但最近研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-17。IL-17是一種強(qiáng)大的前炎癥細(xì)胞因子，也是炎癥反應(yīng)的微調(diào)因子。其在RA患者關(guān)節(jié)炎癥中作用可能涉及以下幾點(diǎn)：① IL-17單獨(dú)或與IL-1、TNF-a等協(xié)同刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞表達(dá)IL-6、IL-8、MMP等，增加關(guān)節(jié)軟骨iNOS表達(dá)NO產(chǎn)量。用IL-17受體IgG抗體Fc段融合蛋白(muIL-17R:Fc)治療弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎模型鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)muIL-17R：Fc組可劑量依賴性減輕大鼠爪的腫脹度。同樣特異性抑制劑阻斷內(nèi)源性IL-17的作用，可以減輕自身免疫、膠原或佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)損傷程度，降低RA滑膜及骨組織IL-6和I型膠原降解標(biāo)志物C-telopeptide的釋放量^[13，14]。② IL-17上調(diào)軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，增強(qiáng)軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1,3,13)促進(jìn)軟骨蛋白多糖及膠原降解^[15]，抑制軟骨細(xì)蛋白多糖的合成^[16]，并可增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)軟骨基質(zhì)的破壞。③ IL-17聯(lián)合TNF-a或IL-1協(xié)同增加軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞PGE2的合成,上調(diào)COX-2的表達(dá)。④ IL-17刺激、活化滑膜細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，刺激破骨細(xì)胞分化因子(ODF)基因表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化^[14]。⑤ IL-17可誘導(dǎo)κB受體活化因子配體(RANKL)表達(dá)，破壞RANKL／骨保護(hù)素平衡(OPG)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化，破骨增加而成骨減少^[17]。CIA模型早期應(yīng)用抗體中和內(nèi)源性IL-17后，滑膜細(xì)胞RANKL mRNA水平顯著降低，骨侵蝕破壞明顯抑制^[18]。II型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎鼠模型膝關(guān)節(jié)局部IL17高表達(dá)可破壞RANKL／OPG平衡，促進(jìn)骨侵蝕,加重關(guān)節(jié)破壞，OPG全身治療可阻止這種關(guān)節(jié)破壞^[19]。IL-17還可與其受體特異性結(jié)合，刺激造血細(xì)胞因子G-CSF，引起骨髓細(xì)胞系的增生，從而聯(lián)系造血和免疫系統(tǒng)

^[20]。IL-17A、IL-17F均能產(chǎn)生IL-17F/IL-17A蛋白異二聚體，這種蛋白異二聚體可能促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答^[21]。

2.2 IL-6

IL-6的主要功能是誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白(acute phase protein)。此外IL-6還有另外兩個(gè)功能:①促進(jìn)RA產(chǎn)生自身抗體的前炎癥功能。②促進(jìn)骨吸收的作用，因?yàn)槠湓诰植靠捎沙晒羌?xì)胞和正在激活的破骨細(xì)胞產(chǎn)生。一些針對(duì)Th17細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子的治療發(fā)現(xiàn)，IL-6的下降和病情的改善相平行^[22]。如用MTX治療RA時(shí)觀察到了 MTX對(duì)IL-6的自發(fā)分泌具有明顯抑制作用，并且對(duì) TNF-α自發(fā)分泌和 LPS誘導(dǎo)分泌均有抑制作用^[23,24]?？谷薎L-6受體單克隆抗體MRA，在I／II期臨床試驗(yàn)中獲得良好效果：在l5例接受 MRA治療的患者中，其中9例在第6周達(dá)到 ACR20，23周時(shí)13例患者達(dá)到 ACR20，5名達(dá)到ACR50^[25]。IL-6通過STAT3誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分泌IL-21,自分泌的IL-21通過STAT3上調(diào)RORγ,誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)一步向Th17細(xì)胞的分化^[26]。

2.3 IL-1

在RA的疾病早期，IL-l可協(xié)助白細(xì)胞遷移和刺激內(nèi)皮細(xì)胞的各種反應(yīng)，通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)，使血液中白細(xì)胞通過與粘附分子相互作用被匯集到關(guān)節(jié)腔而誘發(fā)關(guān)節(jié)炎，在病變中晚期，組織損傷，軟骨與骨的破壞亦主要是IL-l引起。來氟米特抑制IL-l等細(xì)胞因子分泌。減少M(fèi)MP-1的表達(dá)，從而達(dá)到緩解RA癥狀^[27]。Kineret(阿那白滯素，anakinra)，Kineret為首個(gè)重組的直接選擇性IL-1阻斷劑，且IL-1Ra是第一個(gè)被報(bào)道能延緩關(guān)節(jié)侵蝕的生物制劑^[28]。體內(nèi)天然的IL-1Ra僅在疾病狀態(tài)下上調(diào)但不足以中和IL-1^[29]。IL-1Ra通過阻斷IL-l與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用,可單用或與TNF之外的抗風(fēng)濕性藥物聯(lián)用，抑制RA炎性反應(yīng)。云克治療RA能抑制人體內(nèi)的IL-1，具有顯著的消炎鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)能抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞分裂增殖，從而能抑制骨吸收，促進(jìn)新骨形成^[30]。IL-1還可通過與生物活性細(xì)胞上的IL-1Rl結(jié)合，對(duì)破骨細(xì)胞（osteoclast, OC)進(jìn)行調(diào)控，影響OC生成、分化、活化的多個(gè)環(huán)節(jié)。在RA動(dòng)物模型中用IL-1Ra，抗IL-1單克隆抗體或可溶性IL-1 II型受體阻斷IL-1可明顯減少軟骨破壞和骨侵蝕。用IL-1 Ra基因治療RA動(dòng)物模型可有效地減少關(guān)節(jié)破壞^[31]。

2.4 TNF-α

TNF-α可直接誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜組織內(nèi)趨化因子的合成和分泌，增加激活的淋巴細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞向關(guān)節(jié)滑膜組織間移動(dòng)，放大局部炎癥反應(yīng)。沙利度胺能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌，抑制白細(xì)胞的滾動(dòng)粘附和趨化作用，選擇性抑制TNF-α的產(chǎn)生，從而改善CIA大鼠的關(guān)節(jié)腫脹情況^[32]。另外，TNF-α也可刺激抗原特異性T細(xì)胞的激活，誘導(dǎo)炎癥因子(IL-1β，基質(zhì)金屬蛋白酶)的釋放。從而進(jìn)一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞向關(guān)節(jié)骨膜組織內(nèi)浸潤，引起炎癥應(yīng)答^[33]。其他的TNF-α拮抗劑：① 依那西普(Etanercept)，即重組可溶性TNF受體融合蛋白，其通過特異性地與TNF-α結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷TNF-α與細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，抑制由TNF受體介導(dǎo)的異常免疫炎癥反應(yīng)，還可同時(shí)與淋巴毒素α結(jié)合，從而起抗炎作用。EtanerceptⅡ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，25mg組在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)都表現(xiàn)出明顯的效果，59%的患者在 6個(gè)月時(shí)達(dá)到ACR20，而安慰劑組僅有11%。同樣依那西普能明顯改善患者CRP、血沉等指標(biāo)^[34，35]。② 英夫利昔單抗(Infliximab)是第一個(gè)用于RA治療的抗TNFα藥物。北美和歐洲34個(gè)臨床中心對(duì)428例單用MTX無效的RA患者進(jìn)行雙盲對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果顯示2周內(nèi)患者的癥狀和體征好轉(zhuǎn)，C反應(yīng)蛋白達(dá)到并維持在正常范圍。54周時(shí)發(fā)現(xiàn)損傷情況穩(wěn)定。2年后分析關(guān)節(jié)腔狹窄情況和關(guān)節(jié)被侵蝕數(shù)目的變化,發(fā)現(xiàn)Infliximab 阻遏了病情進(jìn)展^[36]。③ 阿達(dá)木單抗(Adalimumab)是純?nèi)嗽椿筎NF-α的單克隆抗體，能與TNF-α高親和力結(jié)合，阻止TNF-α與細(xì)胞表面的TNF受體 P55、P75位點(diǎn)結(jié)合，從而使體內(nèi)表達(dá)TNF-α的細(xì)胞裂解，導(dǎo)致TNF水平降低；但并不與TNF-β受體發(fā)生作用。歐洲Adalimumab每周2次(20、40、80 mg／次)治療難治RA 3個(gè)月的雙盲對(duì)比研究結(jié)果顯示達(dá)ACR20改善，20mg組為 49％，40mg組為 57％，80mg組為56％；而安慰劑／MTX對(duì)照組為10％^[37]。お

3 Th17與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

由于RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今無特異性有效治療方法。而細(xì)胞因子抑制劑具有作用靶點(diǎn)明確，不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示出巨大優(yōu)勢(shì)。上述Th17分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子及其作用可知，IL-17是一種重要的炎癥介質(zhì)，可以通過誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子如IL-6，TNF-α，以及趨化因子如MCP-1、 MIP-2等的表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞到關(guān)節(jié)局部浸潤并造成組織損傷^[17]。因此，對(duì)于Thl7細(xì)胞參與RA發(fā)病的研究對(duì)發(fā)展相應(yīng)治療手段具有重要意義。因?yàn)樵赗A發(fā)病中，Thl7細(xì)胞參與關(guān)節(jié)炎癥和骨破壞的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這為今后研究RA的治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。而Th17是新分出的細(xì)胞亞群，目前特異性針對(duì)Th17的藥物還報(bào)道不多，尤其是Th17細(xì)胞在RA病程中的療效及作用通路還有待大量的臨床和試驗(yàn)證實(shí)。お

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(收稿日期：2009-03-03)