川芎嗪對(duì)心血管保護(hù)的藥理學(xué)作用和臨床應(yīng)用進(jìn)展

張　周

【摘要】 目的 川芎嗪可以抑制鈣的跨膜內(nèi)流，防止鈣超載所致水解酶的激活及超氧陰離子的生成，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，從而穩(wěn)定心肌電生理特性。方法 川芎嗪具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血再灌注損傷、降低血壓、降低肺動(dòng)脈高壓、抑制平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖以及抗實(shí)驗(yàn)性心律失常等多種心血管藥理作用。結(jié)果 川芎嗪的藥理作用非常明顯。 結(jié)論 川芎嗪有七大藥理作用。

【關(guān)鍵詞】 川芎嗪;心血管保護(hù);藥理學(xué)作用;臨床應(yīng)用進(jìn)展

1 對(duì)心臟損傷的保護(hù)作用

1.1 對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用 川芎嗪可以抑制鈣的跨膜內(nèi)流，防止鈣超載所致水解酶的激活及超氧陰離子的生成，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，從而穩(wěn)定心肌電生理特性。川芎嗪能提高機(jī)體內(nèi)源性S0D活性，抑制白細(xì)胞呼吸暴發(fā)全過(guò)程和抑制高鈣催化黃嘌呤的轉(zhuǎn)化過(guò)程，減少了再灌注時(shí)氧自由基的生產(chǎn)，減輕脂質(zhì)過(guò)．氧化物對(duì)心肌細(xì)胞膜的損傷，維持心肌細(xì)胞膜的完整性及滲透性。

1.2 對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用 研究表明，川芎嗪具有確切的抗心肌缺血作用。川芎嗪對(duì)家兔注射垂體后葉素引起的心肌缺血缺氧有明顯抵抗作用，對(duì)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈造成犬實(shí)驗(yàn)性心肌梗死有縮小梗死范圍、減輕病變程度、減少心肌壞死量的作用。電鏡觀察對(duì)心肌細(xì)胞線粒體有一定的保護(hù)作用。隨著溶栓療法、冠脈搭橋術(shù)、體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)等缺血心肌再灌注醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用，挽救了大量心肌缺血患者的生命，但再灌注本身也可引起心肌損傷而影響療效。大量的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明川芎嗪可使缺血心肌免受缺血再灌注損傷。川芎嗪能抑制缺血再灌注損傷所致心律失常、縮短心律失常持續(xù)時(shí)間、降低室顫和室速的發(fā)生率、降低缺血再灌注損傷后sr段的抬高、縮短竇律恢復(fù)時(shí)間、改善心臟血流動(dòng)力學(xué)異常、增大左心室室內(nèi)壓峰值及其最大正負(fù)變化速率、抑制缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞攣縮、提高損傷細(xì)胞生存率、抑制心肌細(xì)胞內(nèi)K/Na濃度比的降低、減輕缺血再灌注損傷引起的細(xì)胞凋亡。

1.3 對(duì)心肌細(xì)胞缺氧及缺糖的保護(hù)作用 川芎嗪對(duì)慢性缺氧所致的豚鼠右室心肌細(xì)胞的鉀電流密度下降的影響是由于其長(zhǎng)期應(yīng)用能夠降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓，減輕和逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，從而降低右室的后負(fù)荷，改善心臟的代謝，使心臟的病變減輕。應(yīng)用后可影響一氧化氮合成酶(N0S)的活性，使一氧化氮(N0)合成減少，神經(jīng)毒作用減輕而產(chǎn)生保護(hù)機(jī)體的作用。而對(duì)于心肌缺氧缺糖應(yīng)用川芎嗪可提高。H-亮氨酸和H-尿嘧啶核苷的摻入率，促進(jìn)蛋白質(zhì)、RNA 合成，顯著誘導(dǎo)缺氧缺糖心肌細(xì)胞NOSmRNA 的表達(dá)，從而起到改善缺氧缺糖心肌細(xì)胞的代謝抑制狀態(tài)的作用。

2 對(duì)血管的作用

2.1 川芎嗪擴(kuò)張冠狀血管，增加冠脈流量，改善心肌供氧而保護(hù)心臟。實(shí)驗(yàn)顯示川芎嗪能明顯降低麻醉犬冠脈阻力，冠脈血流量顯著增加。川芎嗪對(duì)高鉀去極化收縮的豬冠狀動(dòng)脈環(huán)有舒張作用，且不受心得安影響，提示川芎嗪舒血管作用不是通過(guò)興奮β受體實(shí)現(xiàn)的。川芎嗪對(duì)內(nèi)皮素-1所致犬冠脈收縮也有明顯拮抗作用。

2.2 保護(hù)冠脈內(nèi)皮血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，且對(duì)冠心病的發(fā)展起重要作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞是防治這類疾病的新途徑。川芎嗪通過(guò)保護(hù)冠脈內(nèi)皮，提高機(jī)體內(nèi)NO水平和降低機(jī)體內(nèi)ET水平，減輕缺血及再灌注損傷。周曉輝等報(bào)道預(yù)先點(diǎn)滴川芎嗪可拮抗內(nèi)皮素-1所致冠脈內(nèi)皮損傷，防止心肌和冠脈缺血損傷。實(shí)驗(yàn)顯示川芎嗪對(duì)缺氧或引起的臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷均有保護(hù)作用。其機(jī)制主要為抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素、改變盯和NO的比例、抑制自由基的產(chǎn)生、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、削弱輕度氧化低密度脂蛋白激活鈣激活鉀通道的作用。

2.3 大量研究表明,川芎嗪具有舒張血管的作用，其作用機(jī)制如下：①維持NO/血漿內(nèi)皮素(ET)平衡；②川芎嗪有鈣通道阻滯作用；③通過(guò)cGMP介導(dǎo)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO；④使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加，通過(guò)cAMP等系統(tǒng)介導(dǎo)，影響血管平滑肌胞漿Ca2+清除，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而引起血管平滑肌舒張；⑤通過(guò)β受體影響心肌細(xì)胞慢內(nèi)向電流．小劑量川芎嗪可減少心肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流；較大劑量川芎嗪可誘發(fā)高鉀去極、鈉通道失活的豚鼠乳頭狀肌產(chǎn)生慢反應(yīng)電位及收縮。另?yè)?jù)報(bào)道，川芎嗪對(duì)高鉀去極化收縮的豬冠狀動(dòng)脈環(huán)有明顯舒張作用。同時(shí)也有報(bào)道認(rèn)為川芎嗪不具備典型鈣拮抗劑的特點(diǎn)，原因是川芎嗪對(duì)前列腺素F2a所致收縮的抑制明顯強(qiáng)于其對(duì)KCI所致收縮的抑制，因此川芎嗪對(duì)受體中介的Ca2+釋放具有一定的抑制作用。

2.4 川芎嗪具有抗血栓的作用，臨床上廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。對(duì)于它的作用機(jī)制也進(jìn)行了大量的研究：①抑制細(xì)胞因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分(ICAM-1)表達(dá)；②抑制凝血酶誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，使處于G1期的平滑肌細(xì)胞增多，S期和G2+M期的細(xì)胞數(shù)顯著減少，其機(jī)制與抑制C-myc基因表達(dá)有關(guān)；③抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)數(shù)目的增長(zhǎng)和細(xì)胞氚-胸腺嘧啶的攝人，且呈現(xiàn)明顯劑量依賴性，從而顯著升高VSMC內(nèi)PGI：產(chǎn)物含量和增加PGI：水解產(chǎn)物6酮前列腺素F (6-K-PGF)的釋放；④血小板的聚集、釋放反應(yīng)，中膜SMC 的移行和增殖都需要Ca2+的參與，而川芎嗪具有鈣拮抗作用，因此，它影響這些生物學(xué)過(guò)程，抑制這些因素在內(nèi)膜增生中所起的作用。

3 結(jié)論

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，川芎嗪的藥理作用可歸納為如下幾個(gè)方面：①擴(kuò)張血管，包括冠狀動(dòng)脈、腦血管、肺血管、腎血管和周圍血管；②輕度降壓；③改善組織微循環(huán)，提高組織血流灌注；④抑制血小板粘附聚集和血栓形成；⑤抑制平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生；⑥調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過(guò)氧化；⑦有一定的調(diào)節(jié)免疫的作用。其作用機(jī)制涉及調(diào)節(jié)血栓烷素A2/PGI系統(tǒng)平衡，增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量，抑制血小板和血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，開(kāi)放K -ATP通道，降低凝血過(guò)程中的凝血活酶、凝血酶的生成和活性，清除氧自由基，改善組織膠原代謝、調(diào)節(jié)相關(guān)生物活性因子水平及調(diào)控某些相關(guān)基因的表達(dá)轉(zhuǎn)錄等方面。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 王萬(wàn)鐵，徐正柳，林麗娜．川芎嗪對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌缺血再灌注損傷中一氧化氮和內(nèi)皮素的干預(yù)．中國(guó)病理生理雜志，2001,17(3)：230-234.

［2］ 張志琳，包仕堯，邵國(guó)富，等．川芎嗪對(duì)缺氧后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究．江蘇醫(yī)藥，2001，27(5)：346-348.