法羅培南酯的合成研究

，

(南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，江蘇 南京 210012)

法羅培南酯(faropenem medoxomil，1)，化學名為(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基 (5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-4-硫代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯。它是第一個口服給藥的青霉烯類抗菌藥，為新型碳青霉烯類抗生素法羅培南的口服前藥，口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有抗菌活性的法羅培南。抗菌藥物是臨床新品種最多，使用最廣泛的一類藥物，應引起高度重視[1]。本品由日本三得利(Suntory)公司開發(fā)，現(xiàn)授權給德國Bayer公司，研究代號為Bay 56-6854。目前本品已在德國和美國進行Ⅲ期臨床研究，預計不久將推向市場[2]。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器及試劑 毛細管法測定熔點，溫度計未校正；Varian Inova 500型核磁共振儀；API 3000串聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀；Carlo Erba Strumentazione Elemental Analyser MOD-1106型元素分析儀；Bio-Red FTS-185型紅外測定儀；HP 1090型液相色譜儀。

圖1 法羅培南酯(1)的制備

1.2 合成部分 1000 mL三口瓶中加入61.4 g法羅培南鈉，250 mL四氫呋喃(THF)，室溫攪拌溶解，加入5g聚乙二醇600，8 g碘化四甲銨，攪拌均勻后，冰浴冷卻至0～5℃，滴加32 g 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二口惡環(huán)戊烯-2-酮(DMDO-CL)，控制反應溫度在0～5℃之間。滴畢，同溫度下攪拌8 hr。加入250 mL冰水和250 mL乙酸乙酯攪拌30 min，靜置，分取有機層，有機層用250 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，濾液40℃下減壓濃縮至干。殘留物用乙醇重結晶，得白色純品(1)57.7g，收率83.3%，mp：120～123℃。純度99.8%(HPLC法)。

1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：5.44(d，1H，J=4.5Hz)、5.29(dd，1H,J=11Hz、10Hz)、4.9(s，2H)、4.22(m，1H)、3.98(m,1H)、3.86(m，1H)、3.71(m，1H)、2.44(m，1H)、2.21(d，3H，J=15Hz)、2.01(m，2H)、1.80(m，2H)、1.35(d，3H，J=11Hz)。FAB-MS m/s：398.41[M+1]+。元素分析、IR均符合結構特征。

2 結果與討論

綜上，本文參考相關文獻[2-8]對法羅培南酯的合成路線和工藝進行了研究和探索，取得了滿意的結果，反應起始原料易得，工藝相對簡單，產(chǎn)品總收率達83.3%，為科研成果轉(zhuǎn)化成應用技術、創(chuàng)辦工廠或推廣應用到企業(yè)生產(chǎn)中去奠定了基礎[9]。

使用本工藝制備法羅培南酯，操作簡單，反應條件溫和，收率及成品純度高，本工藝較文獻提供的制備方法具有以下特點：(1)使用中性或弱堿性環(huán)境低溫反應，避免了高溫帶來得副反應，有利于成品質(zhì)量的提高。(2)使用相轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應促進劑，有利于反應完全。在降低副反應的同時也大大提高了反應收率，有利于成本的降低。(3)在反應結束后，加入等體積的水有利于未反應的原料及無機鹽與產(chǎn)物分離，簡化了后處理步驟，提高了純度和收率。

[1]孫 靜,韓文志.住院患者抗菌藥物使用情況調(diào)查分析[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2007,23(2):38.

[2]張孝清,肖 濤,孫益林.法羅培南酯的制備方法[P].中國專利:101235044,2008-08-06.

[3]黃 憲,王彥廣,陳振初.新編有機合成化學[M].北京:化學工業(yè)出版社,2002:435.

[4]Rahrs F J.Org.Syn[J].Coll.Vol.3 1955:650.

[5]Wagenknecht J H.Synth[J].Commun.1972(2):215.

[6]Jagdale S J et al.Synth[J].Commun.1996(26):1747.

[7]Dakku J et al.Chem[J].Commun.1991(21):853.

[8]張?zhí)m芳.高效液相色譜法測定烏藥配方顆粒中烏藥醚內(nèi)酯含量[J].吉林中醫(yī)藥,2008,28(7):532.

[9]劉京麗.關于高校教學科研成果轉(zhuǎn)化的幾點思考[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2007,23(3):93.