抗菌藥物治療性應(yīng)用的原則（二）

許恒忠

按照藥物的抗菌譜、體內(nèi)過(guò)程、安全性、經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)選擇用藥

各種抗菌藥物的藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性)和人體藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程)特點(diǎn)不同，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)各種抗菌藥物的上述特點(diǎn)，按臨床適應(yīng)證正確選用抗菌藥物。

根據(jù)抗菌藥物的抗菌譜及抗菌活性選擇用藥

選擇有效藥物，掌握不同抗菌藥的抗菌譜，使所選用藥物的抗菌譜務(wù)必與所感染的致病菌相適應(yīng)。

青霉素類對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌作用最強(qiáng)，如果病原菌對(duì)其敏感，則其他類抗菌藥均難與其抗菌效力相匹敵，但其抗菌譜窄，且易產(chǎn)生耐藥性；耐酶青霉素類(苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林和氟氯西林等)的抗菌效力不及青霉素，但不易產(chǎn)生耐藥性，可用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染；廣譜青霉素類對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有抗菌作用，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用不及青霉素，且對(duì)青霉素耐藥的革蘭陽(yáng)性菌對(duì)廣譜類青霉素亦耐藥。該類中羧芐西林、磺芐西林等抗銅綠假單胞菌作用也因細(xì)菌的敏感度下降而被酰脲類青霉素(呋布西林、苯咪唑青霉素和哌拉西林等)所取代。鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，對(duì)青霉素保持敏感，臨床應(yīng)首選青霉素。不能用青霉素的可考慮選用紅霉素或第一代頭孢菌素，而不宜用慶大霉素，因鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素常不敏感，因而無(wú)效。

頭孢菌素為廣譜抗生素，但第一、第二、第三代頭孢菌素的抗菌作用各有特點(diǎn)。對(duì)金黃色葡萄球菌，第一代頭孢菌素作用最強(qiáng)，第二代頭孢菌素次之，第三代頭孢菌素較弱。但對(duì)陰性桿菌的作用則第三代頭孢菌素明顯超過(guò)第二代與第一代頭孢菌素。因此金黃色葡萄球菌感染不應(yīng)首先選用第三代頭孢菌素，應(yīng)選用第一代的頭孢噻吩或頭孢唑林。第三代頭孢菌素雖然對(duì)各種革蘭陰性桿菌的作用都較強(qiáng)，但對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷菌、產(chǎn)堿桿菌等以頭孢他啶為最強(qiáng)，依次為頭孢哌酮、頭孢曲松和頭孢噻肟：而對(duì)人腸桿菌、肺炎克雷伯菌卻以頭孢噻肟為最強(qiáng)，依次為頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢哌酮，臨床上可依據(jù)病原菌的種類選用。

氨基糖苷類抗生素對(duì)需氧革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌等作用好，但溶血性鏈球菌對(duì)其不敏感，且易引起耳、腎毒性。因此對(duì)溶血性鏈球菌所致感染不宜使用氨基糖苷類抗生素，該類中妥布霉素對(duì)不產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶的銅綠假單胞菌作用突出，其次為慶大霉素。而對(duì)產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶的銅綠假單胞菌作用卻依次以異帕米星、阿米忙星、奈替米星為強(qiáng)。故對(duì)耐妥布霉素、慶大霉素(包括頭孢他啶)的銅綠假單胞菌感染，應(yīng)選用亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類和異帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷鈍化酶的品種。

萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌，特別是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和腸球菌具強(qiáng)大的抗菌活性，作用優(yōu)于其他所有品種。國(guó)內(nèi)至今未出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素或耐去甲萬(wàn)古霉素的MRSA和MRSE，故臨床上治療嚴(yán)重的葡萄球菌或腸球菌感染包括MRSA、MRSE所致的各種感染，萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素應(yīng)列為首選藥。

亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類對(duì)各種鈍化酶包括超廣譜β－內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，抗菌譜極廣，對(duì)需氧菌與厭氧菌、革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌均具有強(qiáng)大抗菌作用，主要用于革蘭陰性產(chǎn)酶菌、多重耐藥菌為主的嚴(yán)重感染、混合感染、院內(nèi)感染和免疫缺陷者感染。倘若對(duì)病原菌不明的細(xì)菌感染都選用亞胺培南，則易造成濫用。

耐藥金黃色葡萄球菌感染不宜選用紅霉素，應(yīng)從第一代頭孢菌素、耐酶半合成青霉素、氨基糖苷類抗生素中選擇兩種抗生素聯(lián)合應(yīng)用，如無(wú)效時(shí)戍改用萬(wàn)古霉素。

根據(jù)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇用藥

抗菌藥的吸收、分布、代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)直接影響藥物在感染部位的濃度高低和決定抗菌、殺菌的持續(xù)時(shí)間。

吸收過(guò)程不同抗菌藥物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服1～2小時(shí)，肌內(nèi)注射后0.5～1小時(shí)藥物吸收入血，血藥濃度達(dá)高峰。口服吸收完全的抗生素有氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐、阿莫西林、利福平、多西環(huán)素等，口服后一般均可吸收給藥量的80％～90％；青霉素類易被胃酸破壞，口服氨芐西林、苯唑西林類可被胃酸破壞，口服后只吸收給藥量的30％～40％；氨基糖苷類、頭孢菌素類的大多數(shù)品種、多黏菌素類、萬(wàn)古霉素、兩性霉素B，口服后均吸收甚少，為給藥量的0.5％～3.0％。由于各類藥物吸收過(guò)程的差異，在治療輕、中度感染時(shí)，可選用病原菌對(duì)其敏感、口服易吸收的抗生素，而對(duì)較重的感染宜采用靜脈給藥，以避免口服或肌注時(shí)多種因素對(duì)其吸收的影響。

分布進(jìn)入血液循環(huán)的抗菌藥物，呈游離狀態(tài)者，其分子小，可迅速分布至各組織和體液中到達(dá)感染部位。不同抗菌藥物其分布特點(diǎn)亦不同。治療骨或關(guān)節(jié)感染時(shí)，藥物應(yīng)在骨組織和關(guān)節(jié)腔中達(dá)到有效治療濃度，如克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類中的某些品種均屬此類：前列腺組織中抗菌藥物濃度大多較低，但紅霉素、磺胺甲(啞心)唑、甲氧芐啶、四環(huán)素、氟喹諾酮類在前列腺液和前列腺組織中可達(dá)有效濃度；腦膜炎可選用易進(jìn)入腦脊液的抗菌藥物，如磺胺嘧啶、青霉素、氨芐兩林、氯霉素、氟喹諾酮類、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛、拉氧頭孢、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、異煙肼及利福平等。兩性霉素B用于治療真菌性腦膜炎時(shí)可輔以該藥鞘內(nèi)注射?？咕幬锟纱┩秆ケP(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，透過(guò)胎盤(pán)較多的抗菌藥物有氨芐西林、羧芐西林、氯霉素、呋喃妥因、青霉素、磺胺類、四環(huán)素類，此類藥物胎兒血清濃度與母體血清濃度的比例達(dá)50％～100％，慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素的上述比例達(dá)58％左右，頭孢菌素、克林霉素、多黏菌素E、苯唑西林等為10％～15％，紅霉素等<10％。妊娠期應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時(shí)，可損及胎兒第8對(duì)腦神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類可致乳齒及骨骼發(fā)育受損，因此妊娠期要避免應(yīng)用有損胎兒的抗菌藥物。

排泄大多數(shù)抗菌藥物從腎臟排泄，尿藥濃度可達(dá)血藥濃度的幾倍至數(shù)百倍，甚至更高，如大多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類藥物，部分磺胺藥和氟喹諾酮類均屬于此類。青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類對(duì)于敏感細(xì)菌所致的尿路感染，只要用低劑量就有效。有些藥物雖然不是主要經(jīng)腎排泄，但也能在尿中達(dá)到有效藥物濃度，如大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平等。因此，治療尿路感染可選用藥物范圍較廣，可根據(jù)患者病情，結(jié)合細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理選用藥物。如為單純性下尿路感染，最好選擇毒性小、使用方便，價(jià)格便宜的磺胺類、呋喃類、喹諾酮類等。

大環(huán)內(nèi)酯類、利福霉素類、林可

霉素類、頭孢哌酮、頭孢曲松等藥物主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，在膽汁中的藥物濃度可達(dá)血藥濃度的幾十倍。氨基糖苷類、氨基青霉素類、廣譜青霉素類等藥物也能在膽汁中達(dá)一定濃度。肝膽系統(tǒng)感染時(shí)，可酌情選用上述藥物。氯霉素、頭孢唑林、頭孢他啶、萬(wàn)古霉素等主要經(jīng)腎排泄，膽汁濃度很低，不宜作為肝膽系統(tǒng)感染的首選藥物。大環(huán)內(nèi)酯類大部分是由肝臟排泄，尿中很少，同時(shí)考慮到大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌譜，除了非典型感染的特殊病例之外，一般細(xì)菌引起的尿路感染不是其適應(yīng)證，而呼吸系統(tǒng)感染、皮膚感染、耳鼻咽喉感染等才是適應(yīng)證。

腸道感染首選腸壁血濃度高的抗菌藥氟喹諾酮類，而呋哺唑酮、小檗堿、口服氨基糖苷類抗菌藥不是首選藥物。

代謝某些藥物在體內(nèi)代謝，某些代謝物可保持原有藥物的抗菌活性：但某些藥物經(jīng)代謝后，抗菌活性減弱或消失。如氯霉素在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失去抗菌活性：利福平、異煙肼、磺胺藥、頭孢噻吩、頭孢噻肟等經(jīng)體內(nèi)代謝活性較原藥低。這些藥物用于嚴(yán)重感染時(shí)，往往劑量不可偏低，對(duì)腎功能不全而肝功能正常者，藥物在體內(nèi)的蓄積常不明顯。

根據(jù)抗菌藥物的不良反應(yīng)特點(diǎn)選擇用藥

臨床醫(yī)師在選擇抗菌藥物時(shí)除考慮其抗感染效果外，還必須對(duì)其不良反應(yīng)有足夠的重視。應(yīng)掌握抗菌藥物的主要不良反應(yīng)(ADR)，結(jié)合患者生理、病理等特點(diǎn)合理選用，減少ADR的發(fā)生，保證用藥安全。

抗菌藥物的ADR按類型可分為A型和B型兩大類型。毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)及不良反應(yīng)屬A型，變態(tài)反應(yīng)和特異性反應(yīng)屬B型。毒性反應(yīng)與劑量和療程相關(guān)，繼發(fā)反應(yīng)及不良反應(yīng)則與劑量和療程相關(guān)性不大。B型均與劑量無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)表1。

常見(jiàn)的抗生素的不良反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)、肝毒性、腎毒性、血液毒性及神經(jīng)毒性等，要根據(jù)抗生素的不良反應(yīng)來(lái)選擇比較安全、不良反應(yīng)低的類別和品種，見(jiàn)表2。

根據(jù)抗菌藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特點(diǎn)選擇用藥

在藥物選擇上病情是基礎(chǔ)，療效是優(yōu)先考慮的要素，經(jīng)濟(jì)學(xué)原則是衡量得失的天平。效果是重要的目標(biāo)，舍此而單純考慮經(jīng)費(fèi)節(jié)約是違背醫(yī)學(xué)倫理道德的；相反，不考慮經(jīng)濟(jì)利益的所謂社會(huì)效益也是沒(méi)有意義的。因此，臨床選藥在安全、合理、有效的基礎(chǔ)上還要考慮抗菌藥物的治療費(fèi)用，注意在計(jì)算費(fèi)用時(shí)，不單純是單劑量抗菌藥物的費(fèi)用，給藥途徑、病人住院時(shí)間等因素均影響治療費(fèi)用。