艾滋病合并結(jié)核病患者的抗結(jié)核治療

沈銀忠

中圖分類號：R563 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2009)01-0008-04

艾滋病患者由于細胞免疫功能低下，極易發(fā)生各種機會感染。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）在臨床的廣泛應(yīng)用使艾滋病機會感染明顯減少。然而，由于我國艾滋病患者確診時大多處于疾病發(fā)病期，患者免疫功能嚴重缺陷，同時我國還有相當比例的艾滋病患者未能接受抗病毒治療，部分患者由于依從性差、藥物毒副作用、HIV耐藥等原因致使抗病毒療效并不理想。因此，機會感染在我國艾滋病患者中仍相當普遍，機會感染仍是我國艾滋病患者發(fā)病和死亡的主要原因。其中，結(jié)核桿菌(MTB)感染是我國艾滋病患者最為常見的機會感染之一，也是我國艾滋病患者死亡的主要原因^［1］。

艾滋病合并結(jié)核病的治療非常復(fù)雜^［2～4］，主要表現(xiàn)在：1）抗病毒藥物與抗結(jié)核藥物存在著相互作用，如利福平(RIF)與非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）或蛋白酶抑制劑（PIs）之間的相互作用，會使后者的有效血藥濃度降低；2）我國結(jié)核桿菌的耐藥率高,而抗病毒和抗結(jié)核治療均需長期用藥，同時治療可能會降低治療的依從性，增加藥物的不良反應(yīng)；3）兩種疾病同時治療使患者的藥物負擔增加，毒副作用疊加。為了提高臨床醫(yī)生對艾滋病患者結(jié)核病的診治水平，本文就艾滋病合并結(jié)核病患者的抗結(jié)核治療作一介紹。

1 艾滋病合并結(jié)核病的流行狀況

HIV感染是結(jié)核病發(fā)病的獨立危險因素，HIV合并結(jié)核桿菌感染者比HIV陰性結(jié)核桿菌感染者發(fā)生結(jié)核病的危險性顯著增加。艾滋病合并結(jié)核潛伏感染者年結(jié)核病發(fā)病率為7％～10%。在疾病進展過程中，兩者相互影響，活動性結(jié)核是艾滋病病情加重的因子之一，HIV是潛在結(jié)核桿菌感染再激活或再感染的重要因素，兩病并存可在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)危及生命。全球近4 000萬HIV/AIDS患者中約有36%合并結(jié)核桿菌感染。結(jié)核病是艾滋病患者的首要死因，世界衛(wèi)生組織（WHO）估計11％的艾滋病患者最終死于結(jié)核病^［5］。

結(jié)核病是影響我國艾滋病患者預(yù)后和生存質(zhì)量的主要機會感染。艾滋病患者不論CD4.＋T淋巴細胞計數(shù)為多少均可并發(fā)結(jié)核桿菌感染。在結(jié)核病流行區(qū)，部分艾滋病患者在較高的CD4.＋T淋巴細胞計數(shù)時出現(xiàn)結(jié)核病，而在結(jié)核病發(fā)病率較低的地區(qū)，患者通常在HIV感染的晚期階段出現(xiàn)結(jié)核病。結(jié)核病的臨床表現(xiàn)與艾滋病患者免疫抑制程度有關(guān)。CD4.＋T淋巴細胞計數(shù)＞250/μL的艾滋病患者合并的結(jié)核病的臨床表現(xiàn)與發(fā)生于非HIV感染的結(jié)核病的臨床表現(xiàn)類似，病變大多局限于肺部。CD4.＋T淋巴細胞計數(shù)＜200/μL患者易發(fā)生肺外結(jié)核或播散性疾病，當CD4.＋T淋巴細胞計數(shù)＜50/ μL時，肺外結(jié)核?。ńY(jié)核性胸膜炎、心包炎及腦膜炎）極為常見。

2 艾滋病合并結(jié)核病患者抗結(jié)核治療的策略

2.1 艾滋病患者的抗結(jié)核治療方案

艾滋病患者結(jié)核病的治療原則與非艾滋病患者相同，早期診斷和治療對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。艾滋病合并結(jié)核病患者的抗結(jié)核治療策略需要考慮以下問題：第一，抗結(jié)核治療的療程。目前尚不清楚抗結(jié)核治療的最佳療程。第二，結(jié)核桿菌的耐藥性。隨著直視下督導治療（DOT）的應(yīng)用，結(jié)核桿菌的耐藥率降低，但在艾滋病患者中結(jié)核桿菌的耐藥率較高。第三，HAART是艾滋病患者主要的治療措施，但是HAART的應(yīng)用使得艾滋病合并結(jié)核病患者抗結(jié)核病治療復(fù)雜化——藥物的毒副作用增加，抗病毒藥物與抗結(jié)核藥物之間發(fā)生相互作用，免疫重建炎性反應(yīng)綜合征（IRIS）發(fā)生增加。第四，抗結(jié)核與抗病毒治療之間的最佳間隔時間尚未確定。

如果結(jié)核桿菌對一線抗結(jié)核藥物敏感，則使用異煙肼（INH）＋RIF（或利福布?。野范〈迹‥MB）＋吡嗪酰胺（PZA）進行2月的強化期治療，然后使用INH＋RIF（或利福布?。┻M行4月的鞏固期治療^［6］。艾滋病合并結(jié)核病抗結(jié)核治療的療程目前尚存在爭議。一些研究^［7］顯示，艾滋病合并結(jié)核病患者對于6月的抗結(jié)核治療反應(yīng)良好，抗結(jié)核治療的失敗率和復(fù)發(fā)率與非艾滋病患者相當，但晚期艾滋病患者抗結(jié)核治療的療程是否也為6月目前尚缺乏循證學依據(jù)。對于絕大多數(shù)患者而言，6月的療程是足夠的，對抗結(jié)核治療的反應(yīng)延遲（即在抗結(jié)核治療2月后仍有結(jié)核病相關(guān)臨床表現(xiàn)或者結(jié)核桿菌培養(yǎng)仍為陽性）或胸片上出現(xiàn)空洞的結(jié)核病患者，抗結(jié)核治療療程應(yīng)延長至9月。

間歇給藥方案（每周2次或3次給藥）可減輕督導工作量，又可減少投藥次數(shù)并降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，但是對于晚期艾滋?。–D4.＋T淋巴細胞計數(shù)＜100/μL）患者而言，每周1次或2次的給藥方案會增加結(jié)核桿菌對利福霉素的耐藥率，因此，如使用含RIF或利福布丁的抗結(jié)核治療方案，則每周至少給藥3次，通常的給藥方案是：強化期每日給藥，鞏固期每周3次給藥^［8］。

2.2 抗結(jié)核療效及不良反應(yīng)監(jiān)測

臨床醫(yī)生應(yīng)對艾滋病合并結(jié)核病患者的臨床表現(xiàn)和細菌學、實驗室檢測以及影像學檢查結(jié)果進行評價。對于肺結(jié)核患者，每月至少進行1次痰涂片和培養(yǎng)，直至連續(xù)2次痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰?？菇Y(jié)核治療3月后痰培養(yǎng)仍為陽性者，則應(yīng)再次進行結(jié)核桿菌藥敏檢測?？菇Y(jié)核治療4月后痰培養(yǎng)仍為陽性者，則考慮為抗結(jié)核治療失敗，需要作相應(yīng)處理。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)結(jié)核病病變的部位以及檢測標本獲取的難易程度來決定肺外結(jié)核病患者隨訪的頻率和次數(shù)。

每月應(yīng)對患者服用抗結(jié)核藥物的耐受性和依從性進行評價。對于肝臟存在基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)密切隨訪患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果。INH、RIF及PZA均可引起肝臟損害，肝臟存在基礎(chǔ)疾病或同時服用其他具有肝毒性的藥物的患者則更易出現(xiàn)肝損害。這些藥物（尤其是INH和RIF）治療結(jié)核病的療效肯定，因此，所有結(jié)核病患者（包括存在肝臟基礎(chǔ)疾病的患者）均應(yīng)使用這三種藥物，但應(yīng)密切隨訪患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果以防肝臟病變的加重。

如不考慮HIV感染，在抗結(jié)核治療之前如果患者轉(zhuǎn)氨酶高于正常高值的3倍（其肝臟損害并非有結(jié)核感染所致），可以采取以下治療策略^［3］：1）給予常規(guī)的抗結(jié)核治療并嚴密監(jiān)測肝功能；2）使用RIF、EMB及PZA治療6月，避免使用INH；3）使用INH、RIF和EMB治療2月，再使用INH、RIF治療7月，避免使用PZA。對于存在嚴重肝臟疾病的患者，通常使用只包含一種具有肝毒性的藥物，如使用RIF和EMB治療12月，在抗結(jié)核治療的前2月，最好加用另一抗結(jié)核藥如氟喹諾酮類藥物。對于艾滋病合并結(jié)核病患者，抗結(jié)核治療的療程可能需要延長。

對于所有接受抗結(jié)核治療的患者均應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測肝、腎功能和血小板計數(shù)，服用EMB的患者（尤其服藥達2月以上者）在每月對其進行隨訪時應(yīng)注意患者視力變化情況。

2.3 耐藥結(jié)核病的治療

如果結(jié)核病對INH耐藥（伴或不伴有對鏈霉素耐藥），則應(yīng)停用INH和鏈霉素，改用RIF、EMB及PZA治療6月；也可采用以下抗結(jié)核治療方案：RIF和EMB治療12月，在抗結(jié)核治療的前2月（或2月以上）加用PZA。

RIF耐藥結(jié)核桿菌感染尚無有效的治療方法，治療RIF耐藥結(jié)核桿菌感染者的失敗率高，治療后易復(fù)發(fā)。可使用INH、EMB和 一種氟喹諾酮類藥物（如左氧氟沙星）至少治療12～18月，在抗結(jié)核治療的前2月加用PZA。對于重癥患者，在抗結(jié)核治療的前2～3月可加用阿米卡星或卷曲霉素。耐多藥結(jié)核桿菌的治療應(yīng)該個體化，應(yīng)結(jié)合結(jié)核桿菌的耐藥性、能夠獲得的抗結(jié)核藥物種類、病情的嚴重程度以及合并感染的情況加以綜合考慮。

2.4 妊娠合并結(jié)核病的治療

妊娠合并結(jié)核病的治療與一般成人相同，但應(yīng)注意以下情況：

1）INH對人無致畸作用，在妊娠及產(chǎn)后使用INH更易引起肝功能損害，因此，應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。

2）RIF對人無致畸作用，因為接受RIF治療的孕婦，其生產(chǎn)的新生兒易出現(xiàn)RIF相關(guān)性出血性疾病，因此，接受RIF治療的孕婦所生產(chǎn)的新生兒應(yīng)預(yù)防性使用維生素K以預(yù)防出血。

3）PZA對人無致畸作用，PZA在孕婦中應(yīng)用的經(jīng)驗極為有限。WHO及國際防癆與肺病聯(lián)合會建議孕婦結(jié)核病患者應(yīng)使用PZA，如果抗結(jié)核化療方案中不包含PZA，那么抗結(jié)核療程至少為9月。

4）尚無證據(jù)表明EMB對人有致畸作用，成人服用EMB后可引起視力損害，但接受EMB治療的孕婦所生產(chǎn)的嬰兒尚未見出現(xiàn)視力損害。

2.5 艾滋病合并結(jié)核病患者的抗病毒治療

利福霉素是短程抗結(jié)核治療方案中的基本藥物，但是利福霉素與常用抗HIV藥物，即PIs和NNRTIs之間存在相互作用，對肝臟P450酶系統(tǒng)的誘導作用導致藥物代謝發(fā)生改變^［9］。在目前臨床應(yīng)用的利福霉素中，RIF是最強的肝臟P450酶誘導劑，利福布丁的誘導作用明顯低于RIF。盡管利福霉素與抗病毒藥物存在相互作用，但利福霉素仍需用于接受抗病毒治療的艾滋病合并結(jié)核病患者中。

RIF或利福布丁均可以與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用^［7］，利福布丁可以與PIs或NNRTIs（除地拉韋定）合用，但在某些合用方案中利福布丁和抗病毒藥物的劑量可能需要進行調(diào)整。依非韋倫（其劑量需要增加至800 mg/d）＋2種NRTIs的抗病毒方案與RIF合用時仍能取得良好的抗病毒療效。奈韋拉平與RIF合用時，奈韋拉平仍能保持足夠的血藥濃度，但是兩者合用后的療效尚無足夠的臨床資料支持，且兩者合用有增加肝臟損害的危險，因此，通常不宜合用。RIF不能與奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、阿扎那韋及增強型蛋白酶抑制劑合用。

接受抗結(jié)核治療的患者開始抗病毒治療的最佳時間尚不清楚。為了減少結(jié)核桿菌的空氣傳播，抗結(jié)核治療應(yīng)盡早進行。早期（在抗結(jié)核治療后的2～4 wk內(nèi)）進行抗病毒治療有助于阻止HIV疾病的進展，但同時有可能增加藥物的不良反應(yīng)以及發(fā)生IRIS的機率，嚴重時需要停止抗病毒和結(jié)核病治療。將抗病毒治療推遲至抗結(jié)核治療后的4～8 wk內(nèi)進行，則有助于降低IRIS的發(fā)生率，提高患者服藥的依從性。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者對抗結(jié)核治療的反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及患者服藥的意愿來進行個體化抗病毒治療。通常，應(yīng)避免同時開始抗病毒和抗結(jié)核治療，多數(shù)情況下先抗結(jié)核治療4～8 wk以上，而后再進行抗病毒治療。在給予抗結(jié)核治療時，如果患者已經(jīng)接受了抗病毒治療，此時需要對患者的抗病毒治療方案重新進行評價，必要時應(yīng)調(diào)整抗病毒治療方案。

2.6 免疫重建炎性綜合征（IRIS）

合并結(jié)核病的艾滋病患者接受抗病毒治療時，由于其免疫系統(tǒng)對炎癥反應(yīng)能力的加強，在最初的幾個月內(nèi)（通常發(fā)生于HAART后的1～6 wk），其結(jié)核病的癥狀可能加重^{［10，11］}。艾滋病合并結(jié)核病患者中IRIS發(fā)生的比例為7%～36%，在CD4.+T淋巴細胞計數(shù)＜50/μL的患者中較為常見。除了發(fā)熱外，患者可有胸膜浸潤或者新結(jié)核病灶的出現(xiàn)，同時縱膈淋巴結(jié)或外周淋巴結(jié)腫大，皮膚或內(nèi)臟出現(xiàn)結(jié)核膿腫、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎或骨髓炎等。即使在HAART前已經(jīng)進行了積極的抗結(jié)核治療，仍無法避免結(jié)核病IRIS的發(fā)生。

艾滋病患者出現(xiàn)結(jié)核病IRIS可使病情加重甚至死亡，在開始抗病毒治療前先完成結(jié)核強化期的治療可以減少因免疫重建導致的結(jié)核病的發(fā)生。通過有效的抗結(jié)核治療，大部分結(jié)核桿菌在強化期被殺滅，不會在抗病毒治療后因免疫重建而發(fā)病。因此，在治療艾滋病合并結(jié)核病時，原則上應(yīng)首先治療結(jié)核，待患者顯示較好的臨床治療效果并完成強化期治療后，再開始抗病毒治療并繼續(xù)鞏固期的抗結(jié)核治療。對于某些病例，當醫(yī)生認為艾滋病對病人的威脅比出現(xiàn)免疫重建結(jié)核病的威脅更大時，可提前抗病毒治療的開始時間（抗結(jié)核治療后2～8 wk內(nèi)）。在這種情況下，醫(yī)生應(yīng)在抗病毒治療前密切觀察抗結(jié)核治療的臨床反應(yīng)，并且積極處理各種并發(fā)癥。對于輕度的IRIS可使用非甾體類抗炎藥物進行治療，無需調(diào)整抗病毒和抗結(jié)核治療方案；對于重度IRIS患者可使用強的松或甲基強的松龍（1 mg/kg）進行治療，

1～2 wk后將激素逐漸減量^{［10，11］}。

3 艾滋病患者結(jié)核病預(yù)防

艾滋病防治應(yīng)與結(jié)核病防治緊密結(jié)合，對艾滋病患者應(yīng)及時實行結(jié)核病預(yù)防措施。研究顯示異煙肼的預(yù)防性用藥可減少發(fā)生活動性結(jié)核病的危險，但用藥之前必須排除活動性結(jié)核病。

3.1 一級預(yù)防

已確診的HIV感染者，當CD4.+T淋巴細胞計數(shù)＜200/μL時，可進行一級預(yù)防，其方案是：1）INH 300 mg，每日1次；利福噴丁600 mg，每周1～2次，連續(xù)服用4～6個月。2）INH 300 mg，每日1次，連續(xù)服用12個月。

已確診的HIV感染者，應(yīng)先采用純化蛋白衍生物（PPD）作皮內(nèi)試驗（TST）。只要TST陽性，即使無活動性結(jié)核，過去從未接受過活動性和潛伏性結(jié)核的治療，均應(yīng)按潛伏性結(jié)核治療。藥物選用：INH 300 mg，每日1次或每周2次口服，共9個月；RIF或利福布丁每日1次，共4個月；或RIF或利福布丁聯(lián)合PZA，共2個月。

所有HIV感染者，無論其TST結(jié)果，年齡大小及以前是否接受過治療，只要密切接觸開放性結(jié)核患者，在除外活動性結(jié)核的診斷后，均應(yīng)按潛伏性結(jié)核進行預(yù)防性化療。

HIV感染者禁忌接種卡介苗。

3.2 二級預(yù)防

完成抗結(jié)核治療療程的患者無需接受長期維持治療，但患者可能再次感染結(jié)核桿菌。

參考文獻

1 Jiang X, Lu H, Zhang Y, et al. A cross-sectional study of HIV and tuberculosis co-infection cases in mainland China［J］. South Med J，2008, 101（9）: 914-917.

2 World Health Organiztion. Tuberculosisi care with TB-HIV co-management: integrated management of adolescent and adult illness (IMAI) ［C］. Geneva: WHO Press，2007:28-35.

3 Benson CA, Kaplan JE, Masur H,et al. Treating opportunistic infections among HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the Medicine Association/Infectious Diseases Society of America［J］. Clin Infect Dis, 2005, 40(suppl 3): S131-235.

4 Havlir DV,Getahun H, Sanne I, et al. Opportunities and challenges for HIV care in overlapping HIV and TB epidemics［J］. ㎎AMA. 2008, 300(4):423-430.

5 Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic［J］. Arch Intern Med, 2003, 163(9): 1009-1021.

6 Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of tuberculosis［J］. MMWR, 2003, 52(RR-11) :1-77.

7 Perriens JH, St Louis ME, Mukadi YB, et al. Pulmonary tuberculosis in HIV-infected patients in Zaire. A controlled trial of treatment for either 6 or 12 months［J］. N Engl J Med, 1995,332(12): 779-785.

8 Centers for Disease Control and Prevention. Acquired rifamycin resistance in persons with advanced HIV disease being treated for active tuberculosis with intermittent rifamycin-based regimens［J］. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2002, 51(10):214-215.

9 Dean GL, Edwards SG, Ives NJ, et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy［J］. AIDS, 2002, 16(1): 75-83.

10 Wendel KA, Alwood KS, Gachuhi R, et al. Paradoxical worsening of tuberculosis in HIV-infected persons［J］. Chest, 2001, 120(1):193-197.

11 Navas E, Martín-Dávila P, Moreno L, et al. Paradoxical reactions of tuberculosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome who are treated with highly active antiretroviral therapy［J］. Arch Intern Med, 2002, 162(1):97-99.

（收稿日期：2008-10-10）