甲潑尼龍治療重癥急性胰腺炎療效分析

趙咫龍　謝義明

【摘要】 目的 探討甲潑尼龍對重癥急性胰腺炎的治療作用。方法 回顧分析遼寧醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院2004年1月至2007年12月收治的重癥急性胰腺炎患者62例，其中常規(guī)治療組32例（對照組），甲潑尼龍治療組30例（治療組）。對比兩組患者腹痛、腹脹緩解時間，血、尿淀粉酶恢復正常時間，腹水消退時間，病死率，并發(fā)癥發(fā)生率，住院時間等，以評價甲潑尼龍治療重癥急性胰腺炎的臨床療效。結果 治療組腹痛、腹脹緩解時間，血、尿淀粉酶恢復正常時間，腹水消退時間，住院時間較對照組明顯縮短(P<0．05)；治療組的主要并發(fā)癥如ARDS，MODS，胰腺假性囊腫和病死率明顯低于對照組（P<0．05）。但是，兩組患者之間合并胰周膿腫及肝功能不全、腎功能不全、心功能不全恢復正常時間的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0．05）。結論 甲潑尼龍對重癥急性胰腺炎有明顯臨床療效，能夠降低病死率，減少并發(fā)癥，縮短住院時間。ァ竟丶詞】 甲潑尼龍；重癥急性胰腺炎；療效お

The efficacy analysis of methylprednisolone treatment of severe acute pancreatitis

ZHAO Chi-long，XIE Yi-ming. Department of General Surgery ，Third Affiliated Hospital of Liaoning College of Medicine ，Liaoning 121000，China

【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effects of methylprednisolone（MP）in the treatment of the patients with severe acute pancreatitis(SAP).Methods 62 paitents with severe acute pancreatitis in our department from january 2004 to december 2007 including two groups：convention group (control group,n=32)and methylprednisolone group(treatment group, n=30) ．To reviewed analyzed and compared with the relieve time of abdominal pain abdominal distention, the regression time of abdominal dropsy,the hospital stay(day),the morbidity of complications,the case fatality,the restore time of hemodiastase ,urinary amylase.Results The relieve time of abdominal pain abdominal distention, the regression time of abdominal dropsy,the hospital stay,the restore time of hemodiastase,urinary amylase in treatment group were markedly shorter than those in control group(P<0．05), the case fatality ,the morbidity of such complications as ARDS, MODS, pancreatic pesudocyst, in treatment group was markedly lower than that in the control group(P<0．05)．But the restore time of hepatic inadequacy, the renal inadequacy, the cardiac insufficiency and the parapancreatic abscess between two groups had no differences (P>0．05)． Conclusions The medicine methylprednisolone has good therapeutic effects in the treatment of the patients with SAP． It can decrease the case fatality, reduce the hospital stays and complications．

【Key words】 Methylprednisolone;Severe acute pancreatitis;Therapeutic effects

急性胰腺炎（acute pancreatitis ，AP）是外科常見的急腹癥之一，發(fā)病率較高，臨床上根據(jù)病情輕重分為輕型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)和重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。重癥急性胰腺炎發(fā)病急、進展快、并發(fā)癥多，占急性胰腺炎的15%～30%，死亡率為 2%～22%（平均達10%～20%）^[1]，國外為10%～40%^[2-3]。急性胰腺炎的病因多為膽汁反流、過量飲酒、十二指腸液反流、胰腺血循環(huán)障礙、創(chuàng)傷以及其他因素所致，國內(nèi)以膽道疾病為主約50%以上，西方主要與過量飲酒有關，約占60%。重癥急性胰腺炎的發(fā)病機制到目前為止仍然未完全闡明，因此對于SAP的治療一直以來都處于不斷研究、探索、總結和完善之中。近年來，隨著全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)觀點的提出，人們逐漸認識到了過度炎性反應在SAP的發(fā)病機制中的重要作用^[4]，急性胰腺炎時多種炎性反應介質(zhì)釋放失控，觸發(fā)瀑布樣連鎖反應，機體發(fā)生SIRS，在胰腺組織大量壞死的同時，并發(fā)全身多個臟器功能障礙，最終導致死亡。那么，抑制炎性反應介質(zhì)的產(chǎn)生和消除炎性反應介質(zhì)的作用可能為治療SAP的有效途徑。甲潑尼龍（methylprednisolone,MP）屬于糖皮質(zhì)激素（glucocorticosteroid,GC），作為一種非特異性炎性反應介質(zhì)拮抗劑，可以調(diào)節(jié)整個白細胞系統(tǒng)激活的程度，抑制多種炎性反應介質(zhì)的產(chǎn)生和或抑制炎性反應介質(zhì)的作用，打斷炎性反應介質(zhì)的連鎖反應，在急性胰腺炎時可以調(diào)節(jié)過激免疫反應，降低單核巨噬細胞和淋巴細胞活性，減少細胞因子釋放，可以有效阻止組織對炎性反應刺激作出反應，對細胞溶酶體膜有穩(wěn)定作用，幫助毛細血管保持完整性，維持血管張力，臨床中常有應用。本文收集本院2004年1月至2007年12月收治的重癥急性胰腺炎患者62例，其中應用甲潑尼龍治療患者30例，對其進行回顧性分析，以探討甲潑尼龍對重癥急性胰腺炎的治療作用，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本院2004年1月至2007年12月收治的SAP患者62例，其中男38例，女24例，年齡18～80歲，發(fā)病至入院平均時間為31 h，發(fā)病原因分別為：膽源性34例，乙醇性14例，暴飲暴食8例，其他原因6例。所有患者均有腹部明顯的壓痛、反跳痛、肌緊張、腹脹、腸鳴音減弱或消失，以及血、尿淀粉酶不同程度的升高，其中合并肝功能不全20例、腎功能不全15例、心功能不全9例，低鈣血癥55例。62例患者中重Ⅰ級21例，重Ⅱ級41例。常規(guī)治療組32例（對照組），甲潑尼龍治療組30例（治療組），組間比較P>0．05。詳細資料見表1。

1．2 納入標準 62例患者均符合1996年中華醫(yī)學會胰腺學組急性胰腺炎的臨床診斷及分級標準^[5]。APACHE（acute physiology and chronic health evaluation II）II評分≥8分，Balthazar CT分級在C級或C級以上。嚴重度分級:SAP無臟器功能障礙者為Ⅰ級，伴有臟器功能障礙者為Ⅱ級 。

1．3 治療方法 ①常規(guī)治療組：禁食、胃腸減壓，營養(yǎng)支持，吸氧、心電監(jiān)護，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，預防性應用抗生素，抑制胰腺分泌及胰酶抑制劑，改善微循環(huán)，中藥通里攻下等常規(guī)治療。②甲潑尼龍治療組：在常規(guī)治療的基礎上，早期、大量應用甲潑尼龍^[6]，500～1000 mg加入5%的葡萄糖溶液靜脈滴注，1次/d，連用3 d后每日減半，至60 mg停用，治療期間密切觀察患者臨床表現(xiàn)和體征變化，每天復查血、尿淀粉酶，血常規(guī)，電解質(zhì)，肝功能、腎功能及空腹血糖，測血壓，觀察治療效果同時便于及時發(fā)現(xiàn)激素的不良反應。

1．4 分析指標 ①患者腹痛、腹脹持續(xù)時間，腹水消退時間，血、尿淀粉酶恢復正常時間，住院時間，病死率；②并發(fā)癥如：多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、胰周膿腫，胰腺假性囊腫、 肝功能不全、腎功能不全、心功能不全等。

1．5 統(tǒng)計學方法 計量資料用均值±標準差（x±s）表示，采用方差分析；計數(shù)資料的對比采用卡方檢驗，P<0．05表示有統(tǒng)計學意義。所有資料采用SPSS 11．5軟件包進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

2．1 治療組患者腹痛、腹脹緩解時間，血、尿淀粉酶恢復正常時間，腹水消退時間，平均住院時間較對照組明顯縮短(P<0．05)，見表2。

2．2 治療組患者的并發(fā)癥ARDS、MODS、胰腺假性囊腫發(fā)生率明顯低于對照組（P<0．05），而胰周膿腫比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)，見表3。

2．3 治療組與對照組患者之間肝功能不全、腎功能不全、心功能不全恢復正常時間的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0．05），見表4。

2．4 治療組患者中治愈26例，好轉(zhuǎn)4例，治愈率為86．67%，總有效率為100%，病死率為0．00%，2例患者中轉(zhuǎn)手術治療；對照組死亡6例，病死率為18．75%，中轉(zhuǎn)手術6例。見表5。

3 討論

3．1 甲潑尼龍治療SAP的可能機制 ①GC能顯著降低白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin -8，IL-8）及腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor-α，TNF-α）的合成。Takaoka等^[7]應用MP治療SAP大鼠，發(fā)現(xiàn)能顯著降低白細胞介素-1（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6水平，減輕胰腺濕重、水腫和壞死，減少腹水量及淀粉酶活性，認為病理生理狀況的改善與甲潑尼龍抑制細胞因子的釋放有關。周一農(nóng)等^[8]應用MP在大鼠SAP誘發(fā)模型前和誘發(fā)模型后沖擊治療，結果顯示：MP治療后顯著降低促炎細胞因子TNF-α、IL-6血清水平，低鈣血癥得以改善，腹水量以及胰腺炎性反應細胞浸潤、出血和壞死減輕，24 h大鼠存活率顯著提高；②胰腺的解剖學特點決定了胰腺易發(fā)生缺血和壞死^[9]，而胰腺持續(xù)缺血可能是AP持續(xù)惡化的重要因素， GC可改善胰腺的血流，并能降低胰腺腺泡損傷的嚴重程度和提高生存率，能夠恢復兒茶酚胺類受體對兒茶酚胺的敏感性，增強兒茶酚胺的作用，同時GC能防止血小板凝聚、微血栓形成，防止DIC的發(fā)生和發(fā)展，因此其有可能通過抑制炎癥反應，增強應激機能，改善微循環(huán)，從而降低SAP的嚴重程度和死亡率^[10]；③GC能抑制多種炎性反應介質(zhì)，如能刺激白細胞產(chǎn)生的多種大分子多肽，具有抑制磷脂酶A2(phospholipase A2 ，PLA2)的活性，進而抑制PAF和花生四烯酸的生產(chǎn)。GC還是一種自由基清除劑，其可通過激活超氧化物歧化酶SOD和抑制黃嘌呤氧化酶，清除氧自由基。

3．2 甲潑尼龍用藥時機及用量 ①在急性胰腺炎時由于產(chǎn)生的大量親炎性反應細胞因子，如TNF-α、IL-1β、白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-6、IL-8等可對糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GCR)產(chǎn)生濃度依賴性抑制作用，因此血清可的松水平在正常范圍或高于正常范圍者仍然可能存在相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全，不能對敗血癥休克作出反應或作出充分反應^[11-13]。因此早期應用甲潑尼龍可能使機體對敗血癥休克作出反應或作出充分反應。細胞因子等炎性反應介質(zhì)的增加是在全身并發(fā)癥發(fā)生之前，是促使機體多種并發(fā)癥發(fā)生甚至發(fā)生MODS的重要因素^[14]，早期應用甲潑尼龍，有可能在AP的急性反應期打斷SIRS產(chǎn)生的連鎖反應；②甲潑尼龍是一種人工合成的中效類固醇激素，它的抗炎比值大(5．0)，為氫化可的松的5 倍，半衰期短(＜200 min)，對水鹽代謝的影響小，且不經(jīng)肝臟代謝而直接作用于靶細胞而產(chǎn)生抗炎、免疫抑制、抗毒素等作用，因而可以大劑量的應用，且有療效大、不良反應小等優(yōu)點^[15]；③GC是通過廣泛分布的細胞內(nèi)特異性GCR行使其主要功能，GC-GCR復合物是體內(nèi)重要的抗炎因子，GCR無備用受體，當GCR減少超過50%時，GC-GCR復合物效應也平行地降低，盡管應激反應時內(nèi)源性GC分泌過多^[16]，但由于GCR的顯著減少或由于炎性反應時高細胞因子導致的GCR抵抗^[17]，對機體不足以發(fā)揮正常的GC-GCR作用，此時，就必須加大GC的用量，以結合GCR的全部，使GCR的作用得到最大程度地利用，充分發(fā)揮GC-GCR的抗炎作用。

本治療于SAP早期，大量、短時間應用甲潑尼龍，治療取得良好效果，證明這種給藥方式安全、有效。治療中還發(fā)現(xiàn)，一旦患者已經(jīng)合并MODS、ARDS等后再應用甲潑尼龍雖然可以改善病情但要逆轉(zhuǎn)很困難，但是仍然比不用為好。國外的一項研究也表明^[18]，糖皮質(zhì)激素對Wistar大鼠急性胰腺炎有確實療效，其效果與劑量和用藥時機密切有關。

3．3 甲潑尼龍治療SAP的療效及不良反應評價 ①甲潑尼龍起效快(30 min內(nèi)即形成血藥濃度高峰)，作用強(是氫化可的松的6倍，地塞米松的5倍)而持久，水鈉潴留輕微，短期應用對腎上腺功能無干擾；②有研究表明，靜脈給予大劑量MP其半衰期僅為60~90 min，正是利用這種特點，MP能最大限度地發(fā)揮療效，而不良反應又相對較少。本治療中，治療組患者腹痛、腹脹緩解時間，血、尿淀粉酶恢復正常時間，腹水消退時間，平均住院時間較對照組明顯縮短（P<0．05）；主要并發(fā)癥如：MODS，ARDS，胰腺假性囊腫和病死率均明顯低于對照組(P<0．05)；③文獻報道甲潑尼龍不良反應有頭暈、頭痛、高血壓、四肢水腫、面部潮紅、心悸、失眠、消化道出血、蕁麻疹、高血糖，嚴重不良反應少見，主要有心跳驟停、致死性感染、過敏性休克等^[19]，同時激素本身可使胃蛋白酶、胃泌素、鹽酸分泌增加，引起或加重消化性潰瘍導致上消化道出血。因此，在治療過程中密切觀察患者臨床癥狀并每天復查血常規(guī)、電解質(zhì)、及空腹血糖，測血壓，以便及時發(fā)現(xiàn)激素的不良反應，同時適當加用保護胃黏膜的藥物。本治療應用MP過程中，偶見頭暈、頭痛、面色潮紅及一過性高血壓等不良反應，經(jīng)對癥治療后很快消失，未見心跳驟停、致死性感染、過敏性休克等嚴重不良反應。

4 結論

重癥急性胰腺炎的治療依然是外科領域的一個難點，如何降低死亡率，減少并發(fā)癥的發(fā)生是廣大外科醫(yī)生不斷研究、探索、挑戰(zhàn)的課題。本文通過回顧分析本院收治的SAP患者觀察到：SAP在常規(guī)治療基礎上，加用甲潑尼龍可以減少腹痛、腹脹時間，降低血、尿淀粉酶，減少腹水量，減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率，早期、大量、短時間應用是安全，可靠的且無明顯不良反應，可能有良好的臨床應用前景。

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