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    用分子設(shè)計精彩未來

    2008-05-30 10:40:56
    中學(xué)科技 2008年5期
    關(guān)鍵詞:前體高分子路線

    一座座拔地而起的高樓大廈出自靈巧的建筑師之手,一件件式樣迥異的漂亮?xí)r裝出自愛幻想的服裝設(shè)計師之手,一幅幅或逼真或抽象或怪異的美麗圖畫則出自天馬行空的畫家之手,那么一個個結(jié)構(gòu)各異、功能各異的分子又是出自誰之手呢?它們又是如何被設(shè)計出來的呢?現(xiàn)在,讓我們一起走進(jìn)神秘的分子設(shè)計的世界。

    打開分子設(shè)計的大門

    自從人類誕生以來,對大自然的索求就一刻也沒停止過,而且隨著時間的推移,這種索求越演越烈。但是地球資源卻是有限的,于是越來越多的科學(xué)家開始把目光鎖在自我創(chuàng)造上,希望能夠像上帝創(chuàng)造人類那樣,自我創(chuàng)造出符合人類要求的具有某種特殊性能的分子,分子設(shè)計的概念便由此產(chǎn)生了。

    分子設(shè)計這一概念最早是在20世紀(jì)70年代由美國的霍恩貝爾教授提出的,即從分子、電子水平上,通過積累大量實驗數(shù)據(jù),建立數(shù)據(jù)庫,再結(jié)合現(xiàn)代量子化學(xué)方法,通過計算機(jī)圖形學(xué)技術(shù)等設(shè)計出新的分子。分子設(shè)計可能設(shè)計出具有某種特定性能的新藥物、新材料,也可能僅僅是提出一種全新的設(shè)計思路。分子設(shè)計的概念一出現(xiàn),便使得新材料的合成、藥物設(shè)計、催化劑篩選等方面得以飛速發(fā)展。如今,分子設(shè)計已經(jīng)成為化學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科的交叉學(xué)科。

    設(shè)計方法并不復(fù)雜

    對于分子設(shè)計來說,最重要的就是高效率地尋找具有特定性質(zhì)的分子。物質(zhì)的功能來源于性質(zhì),而性質(zhì)決定于結(jié)構(gòu),因此,在設(shè)計分子之前首先要確定結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系,再根據(jù)所需的功能,采用逆向分析的原則設(shè)計分子。

    目前分子設(shè)計主要涉及蛋白質(zhì)、藥物、催化劑、高分子等方面的合成和設(shè)計,每個領(lǐng)域所用的方法各不相同。根據(jù)設(shè)計路線不同,可將分子設(shè)計分為兩類:合成設(shè)計、分子剪裁與組裝。

    合成設(shè)計是根據(jù)分子的結(jié)構(gòu),設(shè)計最佳合成路線以得到最高效的目標(biāo)分子。如:有機(jī)合成設(shè)計、藥物合成設(shè)計、材料合成設(shè)計等。分子剪裁與組裝則是將分子在特定部位用各種形式的能量(如激光)和化學(xué)手段(如酶和化學(xué)制劑)將分子特定部位的鍵打斷或組裝,就如同裁縫縫制衣服一樣。

    計算機(jī)輔助分子設(shè)計

    隨著理論預(yù)測對化學(xué)發(fā)展作用的加大,化學(xué)家們已越來越多地依靠計算機(jī)來解決在實際研究中所遇到的計算問題。分子設(shè)計更是離不開計算機(jī)的輔助作用,因此也叫做計算機(jī)輔助分子設(shè)計。有了計算機(jī)的幫助,分子設(shè)計已經(jīng)不再是人類的美好夢想,而是成了現(xiàn)實。

    世界上第一個計算機(jī)輔助合成系統(tǒng)是由美國科學(xué)家E.J.Corey和W.J.Wipke開發(fā)的,他們因此于1997年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。計算機(jī)輔助合成系統(tǒng)分為兩類:經(jīng)驗性與非經(jīng)驗性系統(tǒng)。經(jīng)驗性計算機(jī)輔助合成系統(tǒng)有一個存儲了大量反應(yīng)類型、反應(yīng)條件、反應(yīng)產(chǎn)物等信息的數(shù)據(jù)庫。輔助合成設(shè)計是以數(shù)據(jù)庫中存儲的現(xiàn)有有機(jī)合成反應(yīng)為基礎(chǔ),通過組合、拆分等方式來完成有機(jī)合成反應(yīng),但不能探索和發(fā)現(xiàn)前所未有的有機(jī)合成反應(yīng)。非經(jīng)驗性計算機(jī)輔助合成系統(tǒng)是應(yīng)用原子、價鍵電子、化學(xué)結(jié)構(gòu)等信息建立數(shù)學(xué)模型,由計算機(jī)提出許多可能的合成路線。在這些可能的合成路線中,有可能包含一些沒有實際意義的合成路線,準(zhǔn)確性較差,但包含了人們前所未知的合成路線,可以啟發(fā)人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)、設(shè)計新的反應(yīng)。

    用計算機(jī)輔助合成是從目標(biāo)產(chǎn)物出發(fā),反推回去尋找到合成原料(稱為逆向合成分析)。在計算機(jī)數(shù)據(jù)庫中存儲有大量的有機(jī)化學(xué)反應(yīng),當(dāng)確定了要合成的目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)之后,按一定的規(guī)律切斷目標(biāo)分子的一個或幾個化學(xué)鍵,使目標(biāo)分子形成一些較簡單的分子片段或化合物,正確地切斷合理的反應(yīng)機(jī)制,按一定機(jī)制切斷的鍵一定會有相應(yīng)的合成反應(yīng)。計算機(jī)從數(shù)據(jù)庫中查尋可能獲得該目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)的前體結(jié)構(gòu)和應(yīng)該使用的有機(jī)化學(xué)反應(yīng),前體結(jié)構(gòu)可能有幾個。在逆向合成分析中,還需考慮碳碳鍵的連接或骨架的重排,官能團(tuán)的互換、加成和消除,使合成適應(yīng)合成過程中激烈的反應(yīng)條件并選擇性地進(jìn)行反應(yīng)。計算機(jī)所找到的前體結(jié)構(gòu)又可以成為下一步轉(zhuǎn)換反應(yīng)的目標(biāo)分子,根據(jù)這些前體結(jié)構(gòu),計算機(jī)繼續(xù)查尋能獲得該前體分子結(jié)構(gòu)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng),獲得新的前體結(jié)構(gòu)。依此類推,直到在數(shù)據(jù)庫中找到的前體結(jié)構(gòu)是易于得到的、比較簡單合理的起始化合物——合成原料為止,這樣便構(gòu)成了以目標(biāo)分子為根、逐漸生長起來的逆向推理的所謂“合成樹”。

    “合成樹”的每一個結(jié)點表示一種化合物,結(jié)點之間的連線表示反應(yīng)路線,一棵“合成樹”表示可由許多可能的反應(yīng)路線獲得目標(biāo)分子。在實際合成工作中,通常只能從這許多可能的路線中選擇一兩條、最多幾條路線去合成目標(biāo)分子,這就需要確定若干準(zhǔn)則,比如技術(shù)上成功的可能性、經(jīng)濟(jì)上的合理性和學(xué)術(shù)上的創(chuàng)新性等,來評價和篩選合成路線。就像果園的工作人員修剪果樹枝一樣,剪去不好的枝條,留下茁壯的枝干。最后從中選擇出最合理的合成路線,合成目標(biāo)分子。

    分子設(shè)計讓新藥層出不窮

    我國曾有“神農(nóng)嘗百草”的傳說流傳至今,在遠(yuǎn)古時代,人們往往要經(jīng)過漫長的時間,而且要經(jīng)歷無數(shù)次的試驗,才能逐漸摸索出某種藥物的藥性。長期以來,人們一直依靠傳統(tǒng)的藥物設(shè)計方法,但這種方法帶有很大的盲目性,一般平均要篩選10000種以上的化合物才能得到一種新藥,效率非常低。而計算機(jī)輔助藥物設(shè)計,簡稱CADD,則給藥物科學(xué)家們帶來了曙光。它依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果,針對這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物設(shè)計靶點,并參考其他類的源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征,設(shè)計出合理的藥物分子,大大減少了藥物篩選試驗的數(shù)量。藥物分子設(shè)計就像是鎖和鑰匙的關(guān)系,只要先弄清楚鎖的形狀和結(jié)構(gòu),然后在此基礎(chǔ)上去尋找能夠匹配的鑰匙。

    例如,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎癥性多發(fā)病,大量的實驗已經(jīng)證明磷脂酶A2與關(guān)節(jié)炎有著密切關(guān)系,是關(guān)節(jié)炎癥的病源體。如果能找到磷脂酶A2的有效抑制劑作為藥物,病人服用后通過抑制磷脂酶A2以阻斷發(fā)炎進(jìn)程,就可以根治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。我們可以基于這種設(shè)想來設(shè)計和開發(fā)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物,其藥效一定很好。

    蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息是藥物分子設(shè)計的基礎(chǔ),應(yīng)用X射線晶體學(xué)、核磁共振波譜技術(shù),結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法,能夠確定分子的總體結(jié)構(gòu),構(gòu)建出較為準(zhǔn)確的三維模型。使用計算機(jī)圖形學(xué)技術(shù)可以十分方便地在熒光屏上顯示分子的立體結(jié)構(gòu),直觀地了解分子的特征和細(xì)節(jié),獲得分子結(jié)構(gòu)的信息。利用分子力學(xué)、分子動力學(xué)可以揭示和模擬分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、構(gòu)型和構(gòu)象,利用量子力學(xué)方法可以研究分子的電子性質(zhì),計算電荷分布等。綜合應(yīng)用這些科學(xué)技術(shù)手段,就可以實現(xiàn)合理藥物分子的設(shè)計,創(chuàng)造和開發(fā)出各種各樣的特效藥物,為人類戰(zhàn)勝各種疾病提供有效的手段。

    開發(fā)新材料不再是夢想

    尖端科學(xué)技術(shù)和軍事工業(yè)的發(fā)展,對高分子材料提出了越來越高的要求,各種功能高分子材料應(yīng)運而生。功能高分子材料是指,除了具有一定的力學(xué)性能外,還具有光、電、磁、能量儲存和轉(zhuǎn)化等特殊性能,這些特殊功能是由它們的高分子鏈結(jié)構(gòu)、鏈上所帶的功能基團(tuán)的種類、數(shù)量、分布,以及高分子的聚集態(tài)和形態(tài)所確定的。例如高分子催化劑、光活性高分子材料、導(dǎo)電高分子材料、磁性功能高分子材料、醫(yī)用高分子材料等,人們主要應(yīng)用其分子水平的性質(zhì)。

    高分子具有多重結(jié)構(gòu)(鏈節(jié)結(jié)構(gòu)、分子結(jié)構(gòu)、組態(tài)結(jié)構(gòu)、微區(qū)結(jié)構(gòu)等),因此其性能也具有多重性。高分子的性質(zhì)有的只取決于其中的一種結(jié)構(gòu),而有的則依賴于幾種結(jié)構(gòu),這種復(fù)雜性為建立結(jié)構(gòu)和性能之間的關(guān)系帶來了很大的困難,但是這種關(guān)系的建立是進(jìn)行分子設(shè)計的基礎(chǔ)。制備功能高分子材料的方法有:(1)利用現(xiàn)有高分子或按設(shè)計合成的高分子骨架,通過反應(yīng)引入特定功能基;(2)用具有功能基團(tuán)的單體進(jìn)行聚合或縮合;(3)通過加工工藝改變高分子形態(tài)(如制成膜和中空纖維等)。但是高分子設(shè)計目前尚處于定性設(shè)計階段,還沒有進(jìn)入定量設(shè)計的高級階段。只要搞清楚它們的結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系,就可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行分子設(shè)計,從而可望開發(fā)出各種具有特定功能或一定結(jié)構(gòu)的性能優(yōu)良的功能高分子材料。

    相信在不久的將來,科學(xué)家們會設(shè)計出更多讓人意想不到的、具有各種功能的分子來服務(wù)于我們?nèi)祟悺?/p>

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