拉米夫定治療慢性乙型肝炎４問

顧同進(jìn)

1.問：哪些慢性乙肝病人適用于拉米夫定(賀普丁)治療？

答：(1)最適于拉米夫定治療的慢性乙肝：應(yīng)有乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)陽性，即乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、HBeAg、乙肝病毒核心抗體(抗HBc)陽性(即“大三陽”)，和HBV-DNA陽性，并且血清ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)增高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)愈高(大于或等于2~5倍正常值的上限)，拉米夫定治療的效果愈好。

(2)亦可考慮拉米夫定治療的慢性乙肝：不是“大三陽”而是“小三陽”(HBsAg、抗HBe、抗HBc陽性)，但HBV-DNA應(yīng)是陽性，且有血清ALT增高，或肝組織學(xué)示有壞死性炎癥活動(dòng)；慢性乙肝伴有肝硬化(代償期)，且有乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)陽性者。以上病人曾作α-干擾素治療失敗者亦可以拉米夫定治療。

(3)尚在研究觀察適于拉米夫定治療的慢性乙肝：有以上陽性指標(biāo)的兒童期慢性乙肝(3~12歲)和慢乙肝合并失代償?shù)母斡不∪?；無癥狀乙肝病毒攜帶者，肝活檢示有活動(dòng)性肝炎，伴有乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)陽性，或有肝癌家族史，偶而有過血清ALT不正常者。

2.問：拉米夫定治療慢乙肝的用藥劑量、療程、不良反應(yīng)如何？

答：經(jīng)研究一致認(rèn)為我國(guó)成人的拉米夫定用藥量，每日1次服用100毫克，已能取得甚為滿意的療效；兒童以每日3毫克/公斤一次口服，已可獲得相當(dāng)成人每日服用100毫克的療效。如有腎功能不全者，可按血清肌酐清除率(Ccr)調(diào)整劑量。目前大家多認(rèn)為療程不少于1年，即使已有HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換，但總療程也不應(yīng)少于1年；又有研究者觀察到應(yīng)用拉米夫定治療已1年的病人，如延長(zhǎng)至2年，可獲得持久的HBV-DNA抑制和血清ALT正常化，且使HBeAg的陰轉(zhuǎn)率，從1年治療時(shí)的17%提高到27%，因此提出拉米夫定治療慢乙肝的療程以2年更為適宜。但如治療1年無效者，應(yīng)停止治療。拉米夫定的不良反應(yīng)輕微，即使治療2年以上，也無明顯不良反應(yīng)。偶有報(bào)道可有輕度貧血、白細(xì)胞和血小板減少，肌無力，血清肌酸激酶、ALT、膽紅質(zhì)、淀粉酶輕度增高，也可有惡心、低血糖和肌痛等，但大多不影響繼續(xù)用藥。

3.問：在拉米夫定治療過程中怎樣隨訪觀察？

答：拉米夫定治療慢乙肝的目標(biāo)是使乙肝病毒復(fù)制標(biāo)志受到控制，肝功能試驗(yàn)恢復(fù)正常。達(dá)到顯效的指標(biāo)應(yīng)是HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換；同時(shí)肝功能試驗(yàn)中的血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅質(zhì)、白蛋白、凝血酶元時(shí)間恢復(fù)正常；臨床癥狀改善。如以上指標(biāo)中的HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換未達(dá)到，只能稱有效。為了知道以上情況，在治療過程中應(yīng)每月做1次肝功能試驗(yàn)，好轉(zhuǎn)后可延長(zhǎng)間隔；HBeAg、抗HBe、HBV-DNA每3個(gè)月檢查1次，HBsAg每年檢查1次；外周血象的血色素、白細(xì)胞、血小板每月檢查1次，如2~3次一直為正常，則可延長(zhǎng)間隔；隨時(shí)注意不良反應(yīng)。治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)觀察，看有沒有停藥后復(fù)發(fā)。

4.問：拉米夫定停藥后會(huì)不會(huì)復(fù)發(fā)？

答：(1)難以完全清除乙肝病毒，停藥后易復(fù)發(fā)。為了防止停藥后復(fù)發(fā)，大家認(rèn)為延長(zhǎng)療程或可減少復(fù)發(fā)，因此療程應(yīng)為1~2年或更長(zhǎng)。如復(fù)發(fā)，再以拉米夫定治療，往往仍有效。目前公認(rèn)，停藥應(yīng)在HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)用藥3~6個(gè)月，經(jīng)復(fù)查仍為血清轉(zhuǎn)換，才可停藥，總療程不少于1年。

(2)常引起乙肝病毒變異，產(chǎn)生耐藥性。變異的表現(xiàn)為HBV-DNA由陰性又轉(zhuǎn)陽性，血清ALT又升高，這種變異發(fā)生的時(shí)間早者用藥半年，遲者幾年以后。有報(bào)道用藥1年中耐藥性的發(fā)生率為10%~25%，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥者也增多。若服用拉米夫定6個(gè)月以上，ALT升高，HBV-DNA陽性或滴度增加，應(yīng)考慮乙肝病毒有變異的可能。變異的乙肝病毒對(duì)拉米夫定的敏感性降低，但繼續(xù)用藥，有時(shí)仍有效。但如果ALT高于正常高值的5倍以上，且有肝功能惡化，應(yīng)停用拉米夫定，同時(shí)還應(yīng)尋找能使肝病加劇的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他藥物等，還有當(dāng)心有否其他型肝炎病毒感染，或并發(fā)肝細(xì)胞癌等。如確系乙肝病毒變異所致，可換用其他抗病毒藥(如泛昔洛韋)，并加強(qiáng)護(hù)肝治療。