“乙肝大國”，摘帽還需50年

趙 鎧

在我國,乙型肝炎(以下簡稱乙肝)流行狀況十分嚴(yán)重。據(jù)調(diào)查,我國乙肝的感染率約60%,即有7億多人感染過乙肝病毒;乙肝表面抗原(通常稱為“表抗”)攜帶率約10%,即有 1.2億人攜帶乙肝病毒,其中約3000萬人最終將死于與乙肝病毒感染有關(guān)的肝臟疾病。此外,丁型肝炎病毒是一種缺陷病毒,只有在乙肝病毒的輔佐下,才能感染人體而引起疾病。在“表抗”陽性的人群中,雖然丁型肝炎抗體的陽性率僅為1.15%,但以1.2億乙肝病毒攜帶者為基數(shù)計(jì)算,我國丁型肝炎患者人數(shù)也達(dá)140萬之多,危害不容低估。因此,將我國稱為“乙肝大國”,一點(diǎn)不過分。

乙肝對人民的健康危害甚大。約25%乙肝病毒攜帶者將會發(fā)展為慢性肝病患者,特別是攜帶乙肝病毒的孕婦,在分娩過程中可將乙肝病毒傳染給新生兒。新生兒感染乙肝病毒后,約有90%將成為乙肝病毒攜帶者,其中一部分人進(jìn)入成年后又將發(fā)展成慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌。盡管目前對乙肝尚無特效治療藥物,但國家每年僅對癥治療所花醫(yī)療費(fèi)就超過300億元?？梢?乙肝不僅嚴(yán)重地影響了人民的身體素質(zhì)和健康,而且對國民經(jīng)濟(jì)與社會發(fā)展也造成很大損失。這一切,充分說明了乙肝已成為我國的“國害”。

長期以來,醫(yī)學(xué)家們在防治乙肝方面,采取以切斷傳播途徑為主的綜合性措施,曾收到一定效果。從1986年開始,我國成功研制出乙肝疫苗,并用于預(yù)防乙肝。鑒于母嬰傳播是乙肝傳播的主要途徑之一,衛(wèi)生部確定的我國乙肝免疫策略是實(shí)施新生兒普遍免疫,即用乙肝疫苗重點(diǎn)保護(hù)新生兒,特別是“表抗”陽性孕婦的新生兒。

自從我國開展乙肝疫苗接種工作以后,在免疫兒童中乙肝病毒攜帶率已由10%左右降低為1%左右。北京、上海等地由于新生兒乙肝疫苗接種率高,學(xué)齡前兒童的乙肝病毒攜帶率已降低至0.5%以下。實(shí)踐證明,如同其他疫苗可預(yù)防疾病一樣,接種乙肝疫苗是預(yù)防和控制乙肝最有效的武器。接種乙肝疫苗不僅可以預(yù)防乙肝,而且可以預(yù)防與乙肝病毒有關(guān)的肝癌,同時(shí)還可以預(yù)防丁型肝炎。接種乙肝疫苗可謂“一舉三得”,何樂而不為?

推廣、使用乙肝疫苗,為我國最終摘掉“乙肝大國”的帽子,除去“國害”,帶來了希望。從我國實(shí)施乙肝免疫策略以來,乙肝疫苗的接種工作已取得很大成就。在城市里,新生兒的接種率已達(dá)到90%以上。但是,廣大農(nóng)村新生兒的接種率還很低,近幾年始終徘徊在40%左右。當(dāng)前工作的關(guān)鍵是千方百計(jì)地提高農(nóng)村新生兒的接種率。為此,衛(wèi)生部已提出分階段提高接種率的總目標(biāo),加強(qiáng)宣傳教育,提高群眾的認(rèn)識水平,并將乙肝免疫接種納入計(jì)劃免疫管理,以進(jìn)一步推動乙肝疫苗的接種工作。乙肝疫苗接種率的總目標(biāo)是:至2005年,以省為單位,城鎮(zhèn)地區(qū)兒童乙肝疫苗的接種率達(dá)到90%,農(nóng)村地區(qū)達(dá)到80%,貧困地區(qū)達(dá)到60%;至2010年,則以縣為單位,城鎮(zhèn)地區(qū)達(dá)到90%,農(nóng)村地區(qū)達(dá)到80%。為了解決貧困地區(qū)新生兒接種疫苗的費(fèi)用,中國肝炎防治基金會已實(shí)施“乙肝疫苗扶貧項(xiàng)目”,將各廠商贈送的乙肝疫苗轉(zhuǎn)贈給各省貧困地區(qū),以推動農(nóng)村貧困地區(qū)新生兒乙肝免疫計(jì)劃。

乙肝的免疫預(yù)防工作已進(jìn)入一個(gè)新階段。據(jù)推算,通過兩三代人的不懈努力,用50年時(shí)間,全國人口的乙肝病毒攜帶率將從10%下降到1%,達(dá)到或接近于西方發(fā)達(dá)國家的水平,最終摘掉“乙肝大國”這頂沉重的帽子。

從乙肝病毒感染者的血清中檢測“兩對半”,已為眾所周知。近年又出現(xiàn)“大三陽”和“小三陽”的稱法,并在誰重誰輕問題上存在誤區(qū)。其實(shí)它們的主要區(qū)別在于,在“表抗”和c抗體均為陽性的基礎(chǔ)上,如果e 抗原也是陽性,即被稱為“大三陽”, 表示病毒復(fù)制活躍,常同時(shí)伴有乙肝病毒DNA(脫氧核糖核酸)陽性,說明具有較強(qiáng)的傳染性;如果僅有e 抗體陽性,即被稱為“小三陽”, 表示病毒已基本停止復(fù)制,若乙肝病毒DNA陰性,則基本不再具有傳染性。也許這就是人們常認(rèn)為“大三陽”病情重,“小三陽”病情輕,希望從“大三陽”盡快轉(zhuǎn)為“小三陽”的主要原因之一。

但是,真正決定患者病情輕重的是乙肝病毒DNA、肝功能和臨床癥狀。大致有下面三種情況:第一種情況,有一小部分“小三陽”患者,其乙肝病毒DNA仍然陽性,提示病毒復(fù)制仍然活躍,且有可能是乙肝病毒發(fā)生變異的結(jié)果,患者的病情可能較重和發(fā)展更快,應(yīng)加以注意。第二種情況,無論患者是“大三陽”還是“小三陽”,如果肝功能正常,又沒有明顯的癥狀,都稱為乙肝病毒攜帶者,而不能診斷為乙肝患者。乙肝病毒攜帶者中,大多數(shù)人是在嬰幼兒時(shí)期感染乙肝病毒,由于當(dāng)時(shí)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完全成熟,無力清除病毒,容忍乙肝病毒與其長期和平共處,而成為攜帶者的。第三種情況,無論是“大三陽”還是“小三陽”,如果肝功能反復(fù)出現(xiàn)異常,或伴有臨床癥狀,或有肝脾腫大等,則應(yīng)該判定為乙肝患者,需要積極治療,以盡快控制活動性肝病。因?yàn)槲覈^大多數(shù)肝硬化、肝癌患者,都經(jīng)歷了一個(gè)漫長的反復(fù)肝病活躍的過程。換句話說,只要沒有活動性肝病或能避免慢性肝病的反復(fù)活躍,就能有效地阻止肝硬化、肝癌等嚴(yán)重后果的發(fā)生。醫(yī)學(xué)研究還證明,經(jīng)過一定的時(shí)間之后,每年有5%～10%的“大三陽”者自然轉(zhuǎn)為“小三陽”。自然轉(zhuǎn)陰對每個(gè)“大三陽”的人來說,都是一種機(jī)會,但具體何時(shí)發(fā)生,目前還沒有辦法確定。因此,建議“大三陽”者不必過分擔(dān)心。即使試圖用抗病毒藥將“大三陽”轉(zhuǎn)為“小三陽”,也必須選擇肝功能異常者,治療才有反應(yīng)。

近20年來,國內(nèi)外的醫(yī)學(xué)家通過大量的研究,對乙肝病毒的結(jié)構(gòu),乙肝病變的自然經(jīng)過、后果,以及如何防治,都有了比較清楚的共識。其中,有效地清除病毒,使肝功能恢復(fù)正常和控制臨床癥狀,是乙肝治療的關(guān)鍵。從乙肝病毒感染者血清中檢測的“兩對半”指標(biāo)中,特別有意義的是表面抗體,因?yàn)樗菣C(jī)體產(chǎn)生的保護(hù)性抗體,也是對乙肝病毒具有免疫力的標(biāo)志。它的出現(xiàn)意味著病毒被清除或即將被消滅。

為了確定是否需要抗病毒治療,醫(yī)生往往要對患者作一段時(shí)間的觀察,間歇檢查“兩對半”、乙肝病毒DNA和血清轉(zhuǎn)氨酶。如果存在:①有乙肝病毒感染的指標(biāo)(如“表抗”和e抗原陽性);②有病毒存在,特別是乙肝病毒DNA陽性;③肝臟存在病變,轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高;④病程在6個(gè)月以上,等等,醫(yī)生才會作出慢性乙肝的診斷,才會考慮抗病毒治療。經(jīng)過抗病毒治療,e抗原和DNA的轉(zhuǎn)陰率大約為40%。雖然治療后有6%～30%的患者會復(fù)發(fā),但是隨著時(shí)間的推移,e抗原和DNA的轉(zhuǎn)陰率會有所增加,肝功能趨于持續(xù)正常。治療后6個(gè)月不能檢到乙肝病毒DNA,且肝功能保持正常的患者,還可以減少發(fā)生肝硬化和肝癌的機(jī)會。

哪些患者抗病毒治療的效果比較好呢?根據(jù)研究的結(jié)果認(rèn)為:凡是患肝炎時(shí)間不長(少于5年),對病毒的侵襲有明顯反應(yīng)(如轉(zhuǎn)氨酶較高),女性,無丙型肝炎或丁型肝炎病毒合并感染,血清病毒含量較低的患者,抗病毒治療的效果比較好。與之相反,患病時(shí)間過長(5年以上),轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值正?；蛩捷^低,同時(shí)有丙型肝炎或丁型肝炎病毒感染,有肝硬化,血清病毒含量高的患者,則治療的效果較差。

在我國,以在胎兒期或嬰兒期從母體獲得感染的患者最常見。由于患者受到感染時(shí),機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全,缺乏對入侵病毒的反應(yīng)能力,便形成耐受狀態(tài),盡管他們的血清中病毒含量很高,但是肝組織病變卻很輕,或者沒有明顯的病變,也沒有任何不適癥狀,故被稱為乙肝病毒攜帶者。多數(shù)人在一個(gè)相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi),只要肝臟不受到額外的傷害,沒有重疊其他肝炎病毒的感染,病情就可持續(xù)不變,甚至乙肝病毒會被自行清除。只有少數(shù)患者病情會出現(xiàn)反復(fù)活動,轉(zhuǎn)氨酶升高,最終發(fā)展成慢性活動性肝病。因此,凡病情穩(wěn)定,轉(zhuǎn)氨酶保持正常者,暫不需要抗病毒治療。除一般保肝藥外,過多地用藥只會增加肝臟的額外負(fù)擔(dān)。一旦病情活動,轉(zhuǎn)氨酶升高,再用抗病毒藥物也不遲。

至于成人患了急性乙肝,雖然可以檢測出所謂的“大三陽”或“小三陽”,乙肝病毒DNA陽性,轉(zhuǎn)氨酶升高,但經(jīng)大量的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn),約90%在4個(gè)月內(nèi)肝功能可以自行恢復(fù)正常,病毒被患者自身的抵抗力清除而痊愈。因此,患者以適當(dāng)休息、合理飲食、避免飲酒和一般藥物輔助治療為主,一般不主張用抗病毒藥物治療。如果轉(zhuǎn)氨酶正常,一些血清標(biāo)志陽性,只要乙肝病毒DNA確實(shí)陰性,只是說明過去有過感染,現(xiàn)在病毒已不存在了,定期門診復(fù)查即可,更沒有必要抗病毒治療。

因此,大家切勿輕信廣告,胡亂投醫(yī)。有問題應(yīng)到醫(yī)院的專科門診,找?？漆t(yī)生談?wù)劇？漆t(yī)生會根據(jù)各種化驗(yàn)結(jié)果,并結(jié)合病情進(jìn)行綜合分析,以作出是否需要治療的決斷。

只要大家留心一下當(dāng)今的報(bào)紙、雜志、廣播和電視,一些治療慢性乙肝的廣告鋪天蓋地。有的聲稱具有抗病毒作用,使乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰,使所謂的“大三陽”轉(zhuǎn)陰;有的則宣稱有保肝作用,能恢復(fù)肝細(xì)胞的功能,清除毒素和體內(nèi)“垃圾”。凡此種種,不一而足。

叫人難以理解的是,既然有這么多特效藥,為何社會上乙肝患者仍不見減少?他們依然在到處尋醫(yī)問藥,既花費(fèi)了精力,又浪費(fèi)了錢財(cái),就是不見療效。如果把這些廣告中介紹的“藥物”仔細(xì)分析一下,我們就不難發(fā)現(xiàn)其中有相當(dāng)一部分實(shí)際上不是藥品,而是食品(食字號)和保健品(健字號),是一些廠商采用魚目混珠的手法蒙蔽患者。

那么,到底有沒有“保肝藥”和“轉(zhuǎn)陰藥”呢?我曾在《大眾醫(yī)學(xué)》上刊出過兩篇短文(見1994年第11期和第12期——本刊注),剖析了所謂的“保肝藥”和“轉(zhuǎn)陰藥”,結(jié)論是否定的。近50年來,雖然國內(nèi)外不少學(xué)者致力于保肝藥研究,并對數(shù)以百計(jì)的中西藥物進(jìn)行了試驗(yàn),其中也有不少藥物對于動物的肝損傷模型有效,但是用到臨床上治療慢性乙肝,就不是很靈驗(yàn)了。這是因?yàn)閯游锬Ｐ秃腿祟惖穆砸腋斡斜举|(zhì)上的差別。乙肝病毒在人體內(nèi)的持續(xù)存在是造成肝病的主要原因,只有把病毒清除掉才是治本之法。在病毒仍然存在的情況下,所謂的“保肝藥”不過是舍本逐末之舉。至于所謂的“轉(zhuǎn)陰藥”,到目前為止,尚無一個(gè)藥物可使“表抗”轉(zhuǎn)陰,“轉(zhuǎn)陰片”、“轉(zhuǎn)陰湯”之類,只不過是欺人之談罷了。

談到這里,大家可能會感到失望,似乎慢性乙肝是不治之癥。且慢!經(jīng)過最近20多年的研究,慢性乙肝的治療出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。1999年9月在日本京都召開的亞太地區(qū)肝病學(xué)術(shù)會議上,有關(guān)專家們一致認(rèn)為干擾素和拉米夫定給慢性乙肝患者帶來了希望。

經(jīng)過長期的研究和臨床實(shí)踐,α-干擾素對于一部分慢性乙肝患者有確實(shí)的效果。干擾素對于成人期感染、轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高、有活動性病毒復(fù)制的患者療效好,30%～35%患者使用后,可達(dá)到抑制病毒復(fù)制、使乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰、ALT恢復(fù)正常的目的。如果能持續(xù)有效,則在5年后,約10%患者的“表抗”可轉(zhuǎn)陰。干擾素對于在新生兒期或嬰幼兒期感染者,或血液中乙肝病毒DNA含量過高(大于200皮克/毫升)者,以及ALT正常者療效差。對于有肝硬化的患者,不僅效果差,而且常可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。干擾素的不足之處,在于僅一部分患者適用,療效欠理想,需要注射給藥,使用不方便,價(jià)格較昂貴,不良反應(yīng)多。

天無絕人之路?？茖W(xué)家經(jīng)過反復(fù)研究后,又開發(fā)出了核苷類抗乙肝病毒藥,其中拉米夫定(商品名為“賀普丁”)最近已得到我國、美國等20多個(gè)國家的批準(zhǔn),用于治療慢性乙肝。拉米夫定具有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用,用藥后患者血清內(nèi)病毒的含量明顯降低,從而減輕了病毒對肝臟的損傷。經(jīng)過全世界2000多名患者的試驗(yàn),拉米夫定不僅可使病毒的繁殖受到抑制,同時(shí)還可減輕肝臟的壞死、炎癥和纖維化,使ALT和其他肝功能指標(biāo)改善,促進(jìn)e抗原陰轉(zhuǎn)(伴有e抗體陽轉(zhuǎn)),長期應(yīng)用(1～3年)效果顯著。拉米夫定使用方便,每日僅口服1片(含100毫克)。長期服用沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但需要注意的是,在治療過程中可能會出現(xiàn)病毒的變異,以及對拉米夫定的耐藥性。所以,拉米夫定應(yīng)該在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用,如果盲目濫用,可能會帶來不良的后果。

干擾素和拉米夫定是慢性乙肝治療中的里程碑,但要征服慢性乙肝這僅是萬里長征的第一步。預(yù)期在今后的5～10年,將會有更有效的藥物被開發(fā)出來,并給乙肝患者帶來福音。